SULFONAMIDAS,peni quino amino macro

SULFONAMIDAS
Introducción Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas para el tratamiento sistémico de infecciones bacterianas en el ser humano. Les caracteriza compartir una estructura química similar al ácido para-amino-benzoico (PABA). La evolución en la investigación, con la aparición de nuevos agentes, limitó su uso. Actualmente el cotrimoxazol aumenta su interés clínico. Este es una combinación a dosis fijas de sulfametoxazol (SMX) con trimetoprim (TMP). Inicialmente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en: infección urinaria crónica, neumonía por Pneumocystis carinii, shigelosis y otitis media, posteriormente se le asignó otros usos.
Estructura química El compuesto base de las sulfonamidas es la sulfanilamida, cuya estructura es similar al PABA, factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico. Importa el grupo amino libre en posición 4 pues se relaciona con su actividad. Las sustituciones a nivel del radical sulfonilo modifican las características farmacocinéticas, pero no la actividad antibacteriana. Las sustituciones en el grupo amino en posición 4 dan compuestos de menor absorción intestinal.
Mecanismo de acción Las sulfonamidas son análogos estructurales y antagonistas del PABA (ácido para amino benzoico) e impiden la utilización de este compuesto para la síntesis de ácido fólico. Este a su vez actúa en la síntesis de timina y purina. Esta acción se ejerce compitiendo por la acción de una enzima bacteriana responsable de la incorporación de PABA al ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico. Las células de los mamíferos requieren ácido fólico preformado ya que no pueden sintetizarlo y por lo tanto no son atacadas. El efecto sinérgico de las sulfonamidas asociadas a trimetoprim se debe a la inhibición secuencial de esta vía metabólica.
Actividad antimicrobiana In vitro ejercen actividad inhibitoria frente a un gran número de bacterias grampositivas y gramnegativas y también Actinomyces, Plasmodium, Nocardia, S. maltophilia y Toxoplasma.
Mecanismos de resistencia La resistencia a las sulfonamidas está muy extendida, tanto para gérmenes comunitarios como nosocomiales. Los microorganismos desarrollan resistencia por mecanismos que pueden ser de naturaleza cromosómica o extracromosómica. - Cromosómica: A través de mutaciones que producen un cambio en las enzimas de lo que resulta una disminución de afinidad por las sulfas, o aumentando la producción de PABA lo que neutraliza la competencia de las sulfas. - Extracromosómica: La producción de una enzima dihidripteroato sintetasa alterada, que es 1.000 veces menos sensible a la droga, es el principal mecanismo de resistencia a sulfonamidas.
Farmacocinética Absorción: existen sulfonamidas que se absorben por vía digestiva y otras que no. Las que se absorban por v.o. lo hacen con rapidez, a nivel del estómago e intestino delgado y en alta proporción (70 a 90%). La distribución es amplia en los diferentes territorios orgánicos, alcanzando concentraciones terapéuticas en plasma, líquido cefalorraquídeo, sinovial y peritoneal. Ello está en relación con la fijación a las proteínas plasmáticas y su liposolubilidad. Atraviesan la barrera placentaria y se observan en la sangre fetal y líquido amniótico, pudiendo producir efectos tóxicos. Atraviesan bien la barrera hematoencefálica. Las sulfonamidas tópicas pueden ser absorbidas y alcanzar niveles sanguíneos detectables.
Se metabolizan parcialmente a nivel hepático por acetilación y glucuronidación. Los metabolitos no tienen actividad antibacteriana. En una alta proporción se eliminan por la orina (principalmente por filtración glomerular), en parte como droga libre y otra parte metabolizada. La alcalinización de la orina favorece la eliminación. Su acidificación puede causar precipitados con depósito y eventual obstrucción de la vía urinaria. Cantidades poco significativas pueden eliminarse por la leche, saliva, bilis, secreción prostática. En caso de disfunción renal la dosis y la frecuencia de las tomas deben adaptarse al grado de la misma. Sus características farmacocinéticas permiten clasificarlas en: a) Absorbibles de acción corta o intermedia: sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametizol. b) Absorbibles de acción prolongada. De larga vida media. Su uso fue limitado por el potencial riesgo de producir reacciones de hipersensibilidad. Como ejemplo se menciona la sulfametoxipiridazina c) No absorbibles. Tienen acción tópica a nivel de la luz intestinal o cutánea. Son: - Sulfadiazina argéntica, de uso dermatológico, con capacidad de penetrar a través de éscaras y quemaduras infectadas incluso profundas. Actúa principalmente como vehículo para la liberación de iones de plata con efecto antibacteriano. Activa frente a gérmenes grampositivos y gramnegativos, así como a Candida albicans. - Ftalilsulfatiazol, antiséptico intestinal, para el preoperatorio de cirugía de colon, encefalopatía hepática y diarrea infecciosa. - Sulfasalazina, con acción antiinflamatoria e inmunosupresora. De uso en colopatías inflamatorias (CUC y enfermedad de Crohn) y artritis reumatoidea. Pueden detectarse niveles significativos de este agente en la sangre.
Efectos tóxicos y secundarios a) Reacciones de hipersensibilidad: A nivel cutáneo se observan desde eritemas leves a dermatitis necrotizante, eritema multiforme, sindrome de Steven Johnson. Otras reacciones son: vasculitis y reacciones sistémicas de tipo anafilaxia severa. b) Trastornos digestivos: náuseas, vómitos, diarrea. c) Alteraciones hematológicas: anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa., anemia megaloblástica (por su acción antifólica), aplasia medular. d) Trastornos hepáticos: desde alteraciones leves a necrosis hepatocítica. e) Alteraciones renales: obstrucción de la vía urinaria f) No deben usarse en el último mes de embarazo, por el riesgo de kernícterus.
Interacciones medicamentosas Potencian a los anticoagulantes y hipoglucemiantes orales, metotrexate, diuréticos tiazídicos, fenitoina y uricosúricos. Se debe a que compiten con sulfamidas por las proteínas plasmáticas, siendo desplazados y aumentando su disponibilidad. Son potenciadas por: indometacina, fenilbutazona, salicilatos y probenecid. Ellos desplazan a las sulfas de su sitio de fijación proteica.
Contraindicaciones
Ultimo trimestre de embarazo. Pueden desencadenar kernícterus al competir con la bilirrubina por su unión a la albúmina plasmática.
Durante la lactancia
Primeros meses de vida
Alteraciones hepatocíticas, renales, discracias sanguíneas, sindrome de mala absorción (contraindicaciones relativas)
TRIMETOPRIM
Introducción No es posible referirse de sulfamidas sin hacerlo al trimetoprim, ya que las primeras tienen actualmente escasas indicaciones clínicas, siendo mucho más usado el cotrimoxazol.
Estructura química Fue obtenido por síntesis, tratándose de una pirimidina. En nuestro medio no se encuentra sola sino en combinación con SMX.
Mecanismo de acción Es un poderoso inhibidor de la dihidrofolato reductasa bacteriana, enzima que actúa en la síntesis del ácido fólico. Como SMX y TMP ejercen un bloqueo secuencial en la biosíntesis del ácido fólico, su combinación tiene acción sinérgica.
Actividad antimicrobiana In vitro es activa contra muchos cocos grampositivos y la mayoría de bacilos gramnegativos. P. aeruginosa, Bacteroides spp, Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Mycoplasma spp. y la mayoría de anaerobios son resistentes. La potenciación de la combinación TMP/SMX es máximamante obtenida contra: S.aureus, S. pneumoniae, E. coli, P. mirabilis, Shigella spp, Salmonella spp., Yersinia spp, N.gonorrhoeae, H.influenzae, M.catarrhalis, L.monocytogenes, P.carinii, N.asteroides. Aunque in vitro S.aureus meticilino-resistente (SAMAR) pueda ser sensible a cotrimoxazol, el resultado clínico es variable. Es poco activo contra Enterococcus spp. y Campylobacter suele ser resistente. Muchas cepas de N.gonorrhoeae tembién lo son.
Mecanismos de resistencia El desarrollo de resistencia se relaciona a múltiples mecanismos. La resistencia clínica ha ido en aumento y puede deberse a cambios en la permeabilidad celular, pérdida de la capacidad de fijación o sobreproducción o alteración de la dihidrofolato reductasa.
Farmacocinética Tiene buena absorción por vía digestiva, se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos orgánicos, incluso líquido prostático. Alcanza altos niveles particularmente en hígado y riñón. También en secreciones vaginales, próstata, esputo y saliva. Las concentraciones en LCR son 25% a 40% de las séricas. La eliminación renal, en forma incambiada, alcanza a 60% - 80%. En menos proporción se elimina por la bilis. El resto se elimina bajo forma de metabolitos inactivos, también por vía renal. La vida media es de 10 horas en personas sanas y mayor si hay disfunción renal. Su concentración urinaria supera la CIM de la mayoría de patógenos urinarios. Igual que SMX es removida por hemodiálisis.
Efectos tóxicos y colaterales Los más frecuentes son: náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, reacciones de hipersensibilidad. Con el uso prolongado se observan alteraciones hematológicas de tipo megaloblástico. La administración de ácido fólico previene estos cambios. Usos clínicos
Las sulfonamidas tienen actualmente escasa aplicación clínica. Por eso se hará especialmente referencia al uso de la asociación TMP/SMX o cotrimoxazol.
Infecciones urinarias no complicadas producidas por gérmenes sensibles. Dado el alto nivel de resistencia que han adquirido los uropatógenos al cotrimoxazol, no se aconseja para el uso empírico, sino después de conocido que el germen es sensible. El éxito en el tratamiento se relaciona a la alta concentración de la droga en orina y tejido renal, la erradicación de los gérmenes del reservorio vaginal y la reducción de la adherencia bacteriana mismo en bajas concentraciones.
Prostatitis bacterianas agudas o crónicas, por gérnenes sensibles.
Empuje de bronquitis crónica por gérmenes que probaron ser sensibles.
Lo mismo para sinusitis y otitis agudas
Es de elección para tratar y prevenir la pneumocistosis en SIDA
También lo es en infecciones intestinales por Isopora bellis y Cyclospora
Infecciones gastrointestinales. Salmonella spp. es aun sensible en nuestro medio. En cambio Shigella ha mostrado una resistencia en aumento a esta droga por lo que se seleccionan las fluorquinolonas para tratamiento empírico.
Es una alternativa para la diarrea del viajero
Puede estar indicado en casos seleccionados de meningitis
Infecciones por S. maltophilia (aun sensible en nuestro medio)
La sulfonamida es el tratamiento clásico de infecciones por Nocardia spp. Asociada a pirimetamina constituye el plan de elección para tratar la toxoplasmosis y malaria cloroquinoresistente. Puede ser una alternativa para tratar infecciones intestinales.
No se recomienda el uso de estos agentes para tratar faringitis estreptocócicas o infecciones por enterococos. Para el tratamiento tópico de infecciones de piel y tejidos blandos ocasionadas por estreptococos o estafilococos existen opciones más fiables y eficaces.
Drogas disponibles en nuestro medio Cotrimoxazol de uso oral: comprimidos de TMP/SMX con 80/400 mg y 160/800 mg. Cotrimoxazol i.v en dosis de 80/400 mg de TMP/SMX. Sulfadiacina comprimidos de 500 mg Sulfasalazina comprimidos de 500 mg
Penicilina
Cultivo de Penicilina.
La penicilina es un antibiótico que encuentra su origen en un hongo denominado Penicillum Notatum. Como antibiótico, la penicilina mata bacterias e impide que éstas continúen con su crecimiento, sin embargo, sólo tiene el poder de combatir a aquellos microorganismos patógenos que se encuentran en crecimiento y multiplicación, y no a esos que aún se encuentran en estado latente.
La penicilina es capaz de combatir efectivamente a las bacterias responsables de causar numerosas enfermedades, entre las que podemos encontrar los neumococos, los estreptococos, los gonococos, los meningococos, el clostridium tetani y la espiroqueta. Los dos últimos son los responsables de causar tétanos y sífilis, respectivamente.
Historia
El descubrimiento de la penicilina se atribuye al científico escocés Alexander Fleming, quien contó que el descubrimiento ocurrió la mañana del viernes 28 de septiembre de 1928, cuando estaba estudiando cultivos bacterianos de Staphylococcus aureus en el sótano del laboratorio del Hospital St. Mary en Londres, ahora parte del Imperial College.
Observó que cuando se contaminaban las placas de cultivo con un hongo filamentoso del género Penicillium (Penicillium notatum), este inhibía el crecimiento de las bacterias que se encontraban alrededor de donde el hongo había crecido. Concluyó que la reacción fue debida a la producción de una toxina por parte de Penicillium, a la cual llamó penicilina.
Inicialmente Fleming expresó optimismo en que sirviese como desinfectante, teniendo una alta potencia con mínima toxicidad en comparación con los antisépticos disponibles en esa época. Fleming también le halló valor en el laboratorio
microbiológico para facilitar el aislamiento de Haemophilus influenzae, entonces conocido como Bacillus influenzae.
Después de varios experimentos, Fleming se convenció de que el antibiótico no podía durar mucho tiempo en el cuerpo humano como para matar bacterias patógenas, aunque intentó purificarlo hasta 1940. Su producción para uso médico se le atribuye al científico australiano Howard Walter Florey.
Estructura química
La estructura química básica de la penicilina consiste en un anillo de tiazolidina (A) unido a un anillo_b-lactámico (B), al que está unido una cadena lateral (R). El núcleo de la penicilina en sí es el principal requerimiento estructural para la actividad biológica. La cadena lateral determina muchas de las características antibacterianas y farmacológicas de un tipo determinado de penicilinas.
Mecanismo de acción
Es común para todas las penicilinas.
Son bactericidas en fase de crecimiento bacteriano.
Inhiben la síntesis de la pared celular, al interrumpir la reacción de transpeptidación nece-saria para la biosíntesis del peptidoglicano (muropéptido o mureína).
Las penicilinas se fijan e inactivan las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) situadas enla superficie interna de la membrana bacteriana. Las PBPs (transpeptidasas, carboxipepti-das, endopeptidasas) son enzimas implicadas en los estadios terminales de la síntesis dela pared bacteriana y en su organización durante el crecimiento y división. La inactivaciónde algunas PBPs (PBP-lA, lBS, 2 y 3) causa muerte de la bacteria). Otras PBPs (PBP 4,5y 6) no son esenciales para la viabilidad bacteriana.
Se acepta que la fijación de las penicilinas a las PBPs, inactiva inhibidores endógenos deautolisinas bacterianas. En estas condiciones las autolisinas provocan lisis bacterianas.Existen bacterias carentes de autolisinas (bacterias tolerantes a la acción bactericidade las penicilinas).
Tipos de penicilinas
Sustituyendo diferentes radicales en la posición R se tienen las siguientes penicilinas
Bencil-penicilina R = C6H5CH2- , es la Penicilina
Pentenil-penicilina R = CH3CH2CH=CHCH2- , es la Penicilina F.
Heptil-penicilina R = CH3(CH2)6- , es la Penicilina K.
p-Hidroxibencil pnicilina R = HO-C6H5-CH2- , es la Penicilina X.
Fenoximetil-penicilina R = C6H5OCH2- , es la Penicilina V.
De estas penicilinas la más importante es la Penicilina G o bencil penicilina que se conbina con el sodio, potasio, calcio y la procaina para formar los compuestos:
Penicilian G sódica, G potásica, G cálcica y Peniclina G Procaína, que es de acción prolongada. La penicilina V es activa por vía oral.
Actualmente existe la d-alfa-aminobencil-penicilina que es de amplio esprecto, activa conta microorganismos gram positivo y gram negativo, y activa por vía oral.
Efectos indeseables
Varias reacciones, algunas de ellas fatales han ocurrido en personas que tomaron penicilina. La penicilina y sus derivados son las causas más frecuentes de reacciones dependientes de la inmunoglobulina E (IgE), aunque pueden también producirse inmunoglobulinas G y M.
Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en ≥1% de los pacientes. Aunque la alergia a la penicilina es la forma más frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20% de las personas que creen ser alérgicos verdaderamente lo son. Las reacciones adversas más comunes incluyen:
Reacción de hipersensibilidad o alérgica: Es el efecto adverso más importante. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tardía (más de 72 horas). La gravedad es variable: desde simples erupciones cutáneas pasajeras (urticaria o angioedema) hasta shock anafiláctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los casos. Al revisar las historias clínicas, se puede establecer que
existe hasta un 50% de la población alérgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vasovagales provocados por el intenso dolor de la inyección intramuscular.
Trastornos gastrointestinales: El más frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal. Puede también provocar náuseas y vómitos.
Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.
Los efectos secundarios menos frecuentes ocurren en 0,1-1% de los pacientes e incluyen:
Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido.
Trastornos hematológicos: Anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina puede estimular la producción de anticuerpos, principalmente IgG e IgM, los cuales causan lesiones en las células sanguíneas, ocasionando estos trastornos hematológicos.
Hipopotasemia: Poco frecuente.
Nefritis intersticial.
Encefalopatía: Que cursa con mioclonías, convulsiones crónicas y tónico-clónicas de extremidades que pueden acompañarse de somnolencia, estupor y coma. La encefalopatía es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal.
El dolor y la inflamación del sitio de inyección son también frecuentes en las penicilinas administradas por vía parenteral, como la benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha reportado que las penicilinas, así como otros fármacos, pueden causar necrósis epidérmica tóxica, pénfigo y eritema multiforme.
Los pacientes con fibrosis quística tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a la penicilina y sus derivados. La penicilina no ha causado defectos de nacimiento por lo que con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden curzar la barrera placentaria y solo deben ser usadas en el embarazo cuando sea absolutamente necesario y recomendado bajo supervisión médica. La pencilina puede ser tomada durante la lactancia, sin embargo, pequeñas cantidades del antibiótico pueden pasar a la leche materna y causar en el lactante indigestión, diarrea o reacciones alérgicas.
[Indicaciones terapéuticas
Derivan del espectro antibacteriano. Se utilizan en: infecciones respiratorias, urinarias,ginecológicas, intestinales, del sistema nervioso, enfermedades por transmisión sexual,dentarias, en ORL, cutáneas, oseas, articulares, tejidos blandos. etc.
Las penicilinas como profilácticos. Se utilizan en: infecciones estreptococicas, profilaxis de fiebre reumática, sifilis, gonococia, cirugía cardíaca.
Interacciones medicamentosas
La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibióticos como el cloranfenicol, eritromicina, tetraciclina o neomicina, entre otros, porque se reduce la efectividad de la penicilina. Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de pastillas anticonceptivas y que las reacciones secundarias ocurren con más frecuencia al combina la pencilina con los beta bloqueantes. También interfiere con la absorción del atenolol y a grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentos anticoagulantes.
No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el ambiente ácido de estas bebidas pueden destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas después de comer. La amoxicilina puede ser administrada con la comida.
QUINOLONAS
Las quinolonas integran una familia de antibióticos conocida desde la década del 60, a partir de la investigación de antimaláricos.
La primer quinolona usada en clínica fue el ácido nalidíxico, introducido en 1962. Junto con el ácido pipemídico, obtenido en 1973, integran la primera generación de quinolonas. El segundo tiene un espectro de acción más amplio y mejores propiedades farmacocinéticas. Ambos fueron considerados antisépticos urinarios. Desde entonces se han sintetizado e investigado gran número de quinolonas, buscando incrementar su actividad y espectro de acción y reducir sus efectos adversos. Las quinolonas de segunda generación son derivados fluorados o fluoroquinolonas (FQ). Existe una tercera generación integrada por derivados bi y trifluorados y actualmente están en desarrollo las de cuarta generación. La primer FQ en aparecer fue norfloxacina (1978), lo que significó un importante adelanto por su mayor potencia y espectro antibacteriano. Con posterioridad surgieron: ciprofloxacina (1987), ofloxacina (1991), enoxacina, lomefloxacina y temafloxacina (1992), levofloxacina y sparfloxacina (1997), trovafloxacina y grepafloxacina (1998), gatifloxacina y moxifloxacina (1999). Gemifloxacina está en investigación. Algunas de ellas fueron retiradas del mercado, después de aprobada su comercialización o se ha restringido su uso, por sus efectos tóxicos (sparfloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina). Aunque las primeras quinolonas tenían actividad sólo contra bacterias aerobias gramnegativas y eran eficaces para tratar infecciones gastrointestinales y urinarias, las nuevas quinolonas se han convertido en un armamento muy importante contra mayor número de infecciones. Ello deriva del mayor espectro de actividad, su buena biodisponibilidad y penetración tisular. Como consecuencia de su uso extensivo en los últimos años, se ha observado un incremento progresivo de cepas resistentes.
Estructura química Las quinolonas son antibióticos obtenidos por síntesis. El núcleo central de su estructura es el anillo 4-oxo-1,4-dihidroquinoleína. En su estructura básica las FQ se distinguen de su predecesora, el ácido nalidíxico, en agregar 1 (en posición 6) o más átomos de fluor. Con ello aumenta la capacidad de penetración al interior de la célula bacteriana y la afinidad por la girasa. La diferencia estructural entre las FQ está basada en los cambios hechos en posición 1, 5, 7 y 8. Ello explica la diferente actividad, vida media y toxicidad de los distintos componentes de la familia y ha llevado a clasificar las quinolonas en primera, segunda, tercera y cuarta generación.
Mecanismo de acción Las quinolonas actúan en el interior de la bacteria, penetrando a través del canal acuoso de las porinas. Son los únicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad bactericida uniéndose a topoisomerasas bacterianas e inhibiéndolas; aunque éste no sería el único mecanismo de acción. Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento del ADN bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga molécula de ADN empaquetarse dentro de célula bacteriana. Esta estructura debe ser desenrollada para permitir diferentes funciones como replicación, transcripción y reparación del ADN. La inhibición de la actividad de estas enzimas impide a la célula bacteriana producir las proteínas necesarias para su reparación, crecimiento y reproducción. Una inhibición prolongada conduciría así a la muerte de la célula. Existen 4 tipos de topoisomerasas. Las quinolonas actuaría a nivel de ADN-girasa (también llamada topoisomerasa tipo II) y de la topoisomerasa tipo IV. No actúan a nivel de las topoisomerasas I y III. La compleja interacción de las quinolonas con las topoisomerasas es la base del diferente espectro antibacteriano de las quinolonas y también de la selección de cepas resistentes. La actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas se debe a su acción "blanco" en las topoisomerasas IV, en cambio la actividad contra
las bacterias gramnegativas es por su acción "blanco" en las topoisomerasa II o ADN-girasa.
Actividad antibacteriana Las FQ son antibióticos bactericidas, de penetración intracelular. Las quinolonas de primera generación son activas frente a microorganismos gramnegativos, con excepción de Pseudomonas spp. y otros bacilos gramnegativos no fermentadores. Las quinolonas de segunda generación son fármacos predominantemente activos frente a bacterias gramnegativas. También tienen buena actividad contra algunos gérmenes grampositivos y micobacterias. Ciprofloxacina es la más activa contra Pseudomonas aeruginosa. Sin embargo su actividad frente a Acinetobacter y S. maltophilia es moderada. Estas fluoroquinolonas son activas contra S. aureus, pero tiene escasa actividad frente a S. pneumoniae y otras especies de Streptococcus. Su actividad es escasa contra Enterococcus spp. Tienen baja actividad contra anaerobios. Las de tercera y cuarta generación mantienen la buena actividad de las de segunda generación frente a gramnegativos y micobacterias, pero presentan mejor actividad frente a grampositivos, anaerobios y patógenos "atípicos". Las quinolonas más recientes (levofloxacina y moxifloxacina) tienen buena actividad frente a cocos grampositivos, incluyendo cepas de S. pneumoniae resistente a penicilina y S. Aureus meticilinosensible. S. aureus meticilino-resistente es habitualmente resistente. La actividad contra Mycobacterium tuberculosis y M. avium es variable, siendo los más eficaces: Moxifloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina. Ofloxacina y pefloxacina son activos contra M. leprae. Los patógenos "atípicos" (Chlamydia spp, Mycoplasma spp. y Legionella spp.) son muy sensibles a las nuevas quinolonas. Levofloxacina y en especial moxifloxacina son clínicamente activas contra la mayoría de las especies de anaerobios. Ninguna de las quinolonas en uso es activa frente a Treponema spp. ni Nocardia spp. Este amplio espectro de actividad de las fluoroquinolonas permite su uso en una variedad de infecciones de: aparato urinario, piel, partes blandas, hueso, aparato respiratorio. Como sucede con los aminoglucósidos la actividad bactericida de las quinolonas se relaciona con el "pico" o concentración máxima alcanzada. Todas las fluoroquinolonas tienen un prolongado efecto postantibiótico contra la mayoría de gramnegativos. El efecto post antibiótico se refiere a la inhibición del crecimiento bacteriano, después de una breve exposición a un antibiótico, cuando ya las concentraciones del fármaco no son eficaces. La magnitud del efecto postantibiótico influye en el diseño de los regímenes posológicos.
Mecanismo de resistencia El número de bacterias resistentes a las quinolonas ha ido aumentando, lo que se relaciona a la presión selectiva de su extenso uso. Esto puede ocurrir durante el tratamiento, especialmente en infecciones por Pseudomonas, lo que es más frecuente si el paciente recibió previamente la droga y los niveles sanguíneos alcanzados no son los adecuados. La resistencia de las bacterias a la acción de las quinolonas se desarrolla por 2 mecanismos fundamentales: a) alteraciones estructurales de la subunidad A de la girasa, lo que impide la unión de la quinolona a esta enzima y b) alteraciones de la permeabilidad de la pared celular. a) La alteración de la ADN-girasa parece ser el factor principal de resistencia y consiste en la alteración de alguno de los aminoácidos en posición 67 a 106 de la subunidad A de la girasa. Diferentes mutaciones a ese nivel dan lugar a enzimas que no pueden unirse a las quinolonas. El grado de resistencia se relaciona con el número de mutaciones en esa subunidad. Para S. aureus y P. aeruginosa es suficiente una
sola mutación. La resistencia a las quinolonas emerge más rápidamente cuando S. aureus es meticilino-resistente. Para E. coli se necesita más de 1 mutación. b) La impermeabilidad bacteriana se relacionaría con la disminución de algún tipo de proteína de la membrana externa o la modificación de los lipopolisacáridos de la membrana, con lo que se alteran las porinas, canales acuosos de la membrana externa. Esto impide la entrada de estos antibióticos a la bacteria. Este mecanismo afecta únicamente a las bacterias gramnegativas. La resistencia de debe a mutación cromosómica, ya que al ser estos antibióticos inhibidores de la síntesis de ADN, es difícil la aparición de plásmidos transmisores de estas resistencias, aunque ya han sido descritos. La resistencia es cruzada entre las distintas FQ, pero no es del mismo grado para todas.
Farmacocinética Las quinolonas se absorben bien del tracto gastrointestinal superior después de su administración oral. Las FQ tienen una biodisponibilidad que supera el 50% en todos los compuestos y se aproxima a 100 % en algunos. Así norfloxacina sólo se absorbe 50%, ciprofloxacina 70%, el resto de FQ presentan una absorción casi completa entre 97 y 100%. Esta alta biodisponibilidad permite el tratamiento por vía oral o el rápido pasaje de vía parenteral a oral cuando las condiciones del paciente lo permiten. Por lo general se alcanzan concentraciones séricas pico dentro de 1 a 3 horas de administrada una dosis. Los alimentos no reducen de manera sustancial la absorción de las quinolonas, pero pueden prolongar el tiempo en que se alcanza la concentración sérica máxima. Algunos medicamentos como las sales de aluminio, de magnesio o de hierro impiden su absorción, por lo que es necesario separar su administración al menos en 2 horas. Las FQ se difunden ampliamente debido a su baja unión a las proteínas plasmáticas, a su solubilidad y al grado de ionización. Alcanzan concentraciones elevadas en tejidos y a nivel intracelular, atraviesan barreras, sobre todo si están inflamadas (meninges, placenta, próstata) y penetran bien en el interior de las células, sobre todo en los macrófagos y polimorfonucleares, por lo que son antibióticos adecuados para tratar infecciones producidas por gérmenes intracelulares. Las concentraciones en orina, tejido renal, prostático, materia fecal, bilis, pulmón, macrófagos y neutrófilos suelen superar las concentraciones séricas. Por lo general las concentraciones de las quinolonas en saliva, líquido prostático, hueso y líquido céfalo raquídeo son más bajas que en el suero. Se ha observado penetración de pefloxacina (72% de la concentración sérica) y de ofloxacina (120%) en el líquido de ascitis. Estos antibióticos atraviesan la barrera placentaria y se acumulan en el líquido amniótico, se excretan por la leche materna alcanzando un 75% de las concentraciones plasmáticas. Los niveles séricos pueden ser mayores en el anciano, porque la absorción es mayor y el aclaramiento renal menor. Como norfloxacina no alcanza concentraciones séricas suficientes para algunas bacterias, raramente se indica para infecciones fuera del tracto gastrointestinal o genitourinario. Las principales vías de eliminación difieren entre las quinolonas. La eliminación se produce principalmente por vía renal, como fármaco inalterado, en el caso de ofloxacina y lomefloxacina. La eliminación biliointestinal es predominante en el caso de pefloxacina. Algunos de los metabolitos pueden sufrir circulación entero-hepática. Ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina y norfloxacina presentan una eliminación mixta, renal y biliar. Como consecuencia todas las quinolonas excepto pefloxacina, alcanzan altos niveles urinarios. La vida media de los fármacos que se excretan por vía renal (ofloxacina), aumenta cuando hay insuficiencia renal severa. Por eso hay que adaptar las dosis con relación a la vía de eliminación del fármaco administrado y al aclaramiento de creatinina:
cuando es menor de 50 ml/min. para ofloxacina, e inferior a 30 ml/min. para norfloxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina y enoxacina. No está indicado disminuir la dosis de ácido nalidíxico ni de pefloxacina. Si el paciente padece disfunción hepática habrá que reducir la posología de pefloxacina y únicamente habrá que ajustar la dosis del resto de quinolonas cuando se asocien disfunción de ambos órganos o cuando alguna de ellas sea grave.
Interacciones farmacocinéticas Las quinolonas muestran marcada reducción de la biodisponibilidad cuando se las coadministra por vía oral con antiácidos que contienen aluminio, magnesio o calcio, con sales de hierro o zinc, presumiblemente debido a la formación de complejos catión-quinolona que se absorben escasamente. El sucralfato, que contiene grandes cantidades de iones aluminio, reduce de manera similar la absorción de las quinolonas. Si bien al distanciar las tomas de antiácidos y quinolonas, puede reducir esa interacción, esta conducta pueda ser no totalmente segura en algún paciente individual. En pacientes que toman quinolonas y que necesitan disminuir su acidez gástrica, se prefiere usar los antagonistas de receptores de histamina (cimetidina y ranitidina) que sólo pueden retrasar la absorción. Algunas quinolonas pueden interferir en la eliminación de las metilxantinas (teofilina y cafeína), aunque en distinto grado. Se debe monitorizar los niveles séricos de teofilina en los pacientes medicados con quinolonas y teofilina y considerar reducir las dosis de teofilina. Los antiinflamatorios no esteroideos pueden incidir en los efectos estimulantes de las quinolonas sobre el SNC. Se comunicaron convulsiones en enfermos que recibían enoxacina y fenbufen. Con algunas quinolonas se ha observado un aumento del efecto anticoagulante de la warfarina, por lo que se recomiendan controles frecuentes con INR.
Efectos adversos Las quinolonas en general son bien toleradas, con un perfil de seguridad similar para todos los componentes del grupo. Existen pequeñas diferencias tanto en la incidencia como en el tipo de reacciones de los fármacos. En su mayoría las manifestaciones son leves y retroceden al suspender la droga. Los efectos adversos más frecuentes son alteraciones gastrointestinales, seguidos de síntomas neurosiquiátricos y de reacciones cutáneas de hipersensibilidad. Al nivel gastrointestinal pueden observarse náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida del apetito y malestar abdominal. La colitis por Clostridium difficile no es común. Entre las manifestaciones adversas neurológicas más frecuentes se describen mareo, cefalea, insomnio, alucinaciones. Se destacan, por su gravedad, las convulsiones y las reacciones maníacas o psicóticas, especialmente en personas con enfermedades previas del SNC: epilepsia, tumores cerebrales, arterioesclerosis, hipoxemia cerebral o alteraciones metabólicas, por lo que se recomienda evitar estos antibióticos en estos enfermos. El riesgo de convulsiones aumenta con la administración concomitante de algunos fármacos como: antiinflamatorios, teofilina o foscarnet. Las quinolonas pueden alterar el tiempo de reacción y el sentido de alerta, por lo que es importante advertírselo a los pacientes que conducen vehículos o manejan maquinarias peligrosas. Durante el tratamiento con quinolonas pueden observarse reacciones cutáneas de hipersensibilidad, como rash y prurito. En general son leves o moderadas y ceden al suspender el tratamiento. Se han descrito formas más graves, pero con una baja incidencia. La hipersensibilidad es cruzada entre las diferentes quinolonas. Fueron descritas reacciones de fotosensibilidad con esparfloxacina, lomefloxacina y enoxacina, por lo que debe evitarse la exposición al sol hasta 5 días después de discontinuada la droga. Como afectan el desarrollo del cartílago están contraindicadas en los niños, adolescentes, embarazadas y mujeres en lactancia.
Otro efecto adverso es la tendinitis y rotura del tendón de Aquiles. Las FQ causan prolongación del intervalo QT, por lo que no deben usarse en pacientes con síndromes congénitos o adquiridos de prolongación de QT. En la esfera hematológica pueden producir: leucopenia y eosinofilia. También se puede observar aumento de transaminasas. A nivel renal han sido descritas: hiperazoemia, cristaluria y nefritis intersticial.
Indicaciones clínicas Las FQ tienen una utilidad clínica muy extensa, lo que se basa en su efecto bactericida, su amplio espectro de actividad, buena absorción por vía digestiva, amplia distribución en los tejidos, prolongada vida media, prolongado efecto postantibiótico, de lo que resultan planes terapéuticos eficaces y cómodos. Aunque son eficaces y fueron aprobadas para su administración en muchas infecciones, no siempre constituyen el antibiótico de elección. Su uso debe restringirse a esos casos y no indicarlas en forma indiscriminada, para evitar la creciente resistencia de los microorganismos, lo que lleva a una pérdida de su utilidad clínica.
- Infecciones urinarias Las quinolonas de primera generación pueden indicarse para la profilaxis o el tratamiento de infecciones urinarias bajas no complicadas, teniendo en cuenta por ejemplo que no son activas frente a S. saprophyticus. Las quinolonas de segunda generación son útiles para tratar infecciones urinarias complicadas o no, sobre todo en las que afectan parénquima renal y en prostatitis. Esto se basa en su excelente actividad contra los uropatógenos más habituales, la alta concentración que adquieren en orina y su buena penetración en el tejido prostático. Cuando las orinas son alcalinas, estos antibióticos pueden perder eficacia. Son de elección para iniciar un tratamiento empírico, el que luego debe adaptarse al resultado del estudio bacteriológico. En infecciones urinarias no complicadas de la mujer, si el germen es sensible a trimetoprim-sulfametoxazol, se lo prefiere por su menor costo ya que es igualmente activo, reservando las FQ para las infecciones urinarias complicadas y para pacientes alérgicos a las sulfas. Las quinolonas, al igual que trimetoprim-sulfametoxazol, eliminan los gérmenes de los reservorios (vaginal, perirrectal y perineal), sin alterar la flora normal del intestino y vagina, por lo que disminuye la frecuencia de las recidivas de las infecciones urinarias. De las nuevas quinolonas, levofloxacina está aprobada para el tratamiento de infecciones urinarias altas y bajas.
- Prostatitis Las FQ penetran bien en la próstata, concentrándose en el tejido prostático en niveles mayores que en el líquido prostático. Son muy activas contra los enterobacilos, gérmenes que frecuentemente causan las prostatitis. Por lo antedicho, las FQ son antibióticos de elección en el tratamiento de prostatitis.
- Infecciones gastrointestinales Todos los patógenos bacterianos que provocan gastroenteritis suelen ser suceptibles in vitro a las quinolonas. Alcanzan altas concentraciones en materia fecal, aunque ésta puede reducir su actividad. La eficacia contra infecciones sistémicas por especies de Salmonella está favorecida por la penetración de las FQ en los macrófagos, siendo éstos patógenos intracelulares. Por otra parte se ha demostrado que el uso de quinolonas en diarrea causada por Salmonella spp. determina un prolongado estado de portador, por lo que el tratamiento en este caso debe ser sintomático, reservándose los antibióticos para enfermedad severa, pacientes inmunodeprimidos o edades extremas. Las FQ de segunda generación (ciprofloxacina o norfloxacina) son de elección para el tratamiento de la diarrea del viajero, pues son activas contra las etiologías más frecuentes: Salmonella, Shigella, E. coli enteropatógeno, Campylobacter spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Aeromonas hydrophila. Tienen poca actividad contra
Helicobacter pylori y no son activas contra Clostridium difficile. Para la diarrea del viajero se indican ciprofloxacina, norfloxacina u ofloxacina por 3 días. Las nuevas quinolonas aun no fueron suficientemente estudiadas para esta aplicación. Si la emergencia de cepas resistentes continúa en aumento, las FQ, tanto viejas como nuevas, van a perder su rol para el tratamiento empírico de las gastroenteritis bacterianas.
- Infecciones respiratorias Las quinolonas de segunda generación no deben indicarse para el tratamiento empírico de neumopatías agudas comunitarias, donde S. pneumoniae es la causa más frecuente, ya que son poco activas contra este germen. Pueden ser útiles en el tratamiento de neumopatías hospitalarias cuando se sospecha o se conoce que el agente es un bacilo gramnegativo. En algunos países, las más nuevas quinolonas con actividad antineumococo (sparfloxacina, trovafloxacina, levofloxacina o moxifloxacina) fueron incluidas en los planes de tratamiento empírico inicial de neumopatías agudas comunitarias. Ello se basa en que son activas contra prácticamente todos los gérmenes que causan neumopatías agudas (incluyendo gérmenes "atípicos", anaerobios y S. pneumoniae resistente) y son fáciles de administrar. Esta indicación debiera reservarse para comunidades con tasa elevada de S. pneumoniae con resistencia de alto nivel a betalactámicos. Con el fin de evitar el surgimiento de cepas resistentes se aconseja usar estas quinolonas con prudencia, reservándolas para casos especiales: fracaso de tratamiento, alergia a betalactámicos, alta resistencia del neumococo comprobada (CIM no menor de 4 mg/l). The Food and Drug Administration (FDA) Anti-Infectives Subcomite recientemente aprobó la levofloxacina para el tratamiento de la neumonia causada por S. pneumoniae resistente a la penicilina. La FDA también aprobó el uso de ciprofloxacina, levofloxacina y moxifloxacina para tratar las exacerbaciones de bronquitis crónicas, aunque es importante volver a recordar la escasa actividad de ciprofloxacina frente a S. pneumoniae y lo ya aconsejado en cuanto a la prudencia en el uso de las FQ de última generación.
- Infecciones óseas y articulares S. aureus continúa siendo el microorganismo más prevalentemente aislado en las osteomielitis hematógenas, especialmente de huesos largos, en jóvenes sanos. También los bacilos gramnegativos están frecuentemente en la causa de la espondilodiscitis de los adultos. Cuando la osteomielitis es secundaria a un foco contiguo suelen aislarse diferentes microorganismos del hueso infectado: S. aureus, bacilos gramnegativos y anaerobios. Debido a que los planes terapéuticos deben ser prolongados, los agentes orales facilitan el tratamiento. Las quinolonas pueden cumplir este rol en razón a su espectro de actividad, eficacia y buena penetración en hueso. Además suelen ser bien tolerados, aun en tratamientos prolongados. Los fracasos en el tratamiento se relacionan con: debridamiento incompleto, presencia de cuerpos extraños, desarrollo de resistencia, especialmente de S. aureus, P. aeruginosa o Serratia marcescens. Como las más recientes quinolonas tienen mayor actividad contra Staphylococcus, es de esperar mejores resultados.
- Infecciones de piel y de tejidos blandos Aunque los agentes etiológicos más comunes de la celulitis y la piodermitis son Streptococcus pyogenes y S. aureus, los pacientes diabéticos, con enfermedad vascular, éscaras de decúbito y heridas quirúrgicas, pueden presentar infecciones de tejidos blandos por una asociación bacteriana donde además participan: aerobias gramnegativas y anaerobias. En estos grupos de pacientes, las quinolonas, solas o asociadas, resultan eficaces.
- Infecciones sexualmente transmitidas. Ciprofloxacina es adecuada para el tratamiento de enfermedad gonocóccica no
complicada (uretritis, cervicitis, proctitis, faringitis), aunque ya se han descrito cepas resistentes. También es activa frente a Haemophilus ducrey, agente de chancroide, infección rara en nuestro medio. Ofloxacina es la única quinolona fluorada con buena actividad frente a Chlamydia trachomatis y se utiliza para el tratamiento de infecciones, incluso enfermedad inflamatoria pélvica. No se dispone de la misma en nuestro medio.
- Otros usos El uso de quinolonas para el tratamiento de la endocarditis es limitado. Ciprofloxacina asociada a rifampicina, ambas por vía oral, son una alternativa para el tratamiento de endocarditis infecciosa derecha por S. aureus en usuarios de drogas i.v. cuando su capital venoso es insuficiente o no toleran una permanencia prolongada en el hospital, debiendo tratarse en domicilio. Ciprofloxacina 500 mg en dosis única puede ser empleada para la profilaxis de los contactos de meningitis meningocóccica. Las quionolonas son activas contra algunas ETS producidas por Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis y Haemophilus ducrey, pero no contra Treponema pallidum. Cervicitis, uretritis, faringitis e infecciones perirrectales gonocóccicas no complicadas pueden tratarse con una única dosis de 250 a 500 mg de ciprofloxacina, 400 mg de ofloxacina o 800 mg de norfloxacina. Pero no se recomiendan en adolescentes. Para tratar infecciones por Chlamydia trachomatis, la única quinolona aprobada por el CDC es la ofloxacina, en un curso de 7 días.
Clasificación de las quinolonas Primera generación: ácido nalidíxico, cinoxacina, ácido pipemídico Segunda generación: enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, norfloxacina, amifloxacina, lomefloxacina, levofloxacina. Tercera generación: sparfloxacina, tosufloxacina, gatifloxacina. Cuarta generación: Trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina.
Quinolonas disponibles en nuestro medio: Acido nalidíxico: tabletas de 500 mg Acido pipemídico: comprimidos de 200 y 400 mg Ciprofloxacino: comprimidos de 250 y 500 mg. ampollas de uso i.v de 200 y 400 mg. Levofloxacino: comprimidos de 500 mg y frasco-ampollas de uso i.v de 500 mg. Norfloxacino: comprimidos de 400 mg. Pefloxacino: comprimidos y ampollas de uso i.v. de 400 mg. Moxifloxacino: comprimidos de 400 mg
AMINOGLUCÓSIDOS
I) Historia Los aminoglucósidos fueron introducidos en la clínica en 1943, cuando Waksman aisló la estreptomicina a partir de una cepa de Streptomyces griseus. Fue el primer antimicrobiano activo frente a Mycobacterium tuberculosis, lo que le valió a este científico obtener el premio Nobel . A partir de otras especies de Streptomyces posteriormente se obtuvieron neomicina (1949) y kanamicina (1957). Para mejorar la actividad antibacteriana y disminuir la toxicidad se continuó investigando y así surgieron: tobramicina (1967), amikacina (1972), dibekacina (1971) y netilmicina (1975) que son semisintéticos, excepto el primero. A partir de distintas especies del género Micromonospora se obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978).
II) Conceptos generales Los aminoglucósidos son una familia de antibióticos bactericidas, muy activos especialmente frente a enterobacterias y otros gérmenes gramnegativos aerobios. Poseen una acción bactericida rápida que se relaciona con la concentración que alcanzan. Actúan independientemente de la fase vital en que se encuentre la bacteria. Su actividad no se altera por la magnitud del inóculo bacteriano. Raramente los gérmenes adquieren resistencia durante el tratamiento. Se caracterizan por su estrecho margen terapéutico, lo que obliga a administrarlos bajo esquemas posológicos lo más exactos posible. Son nefro y ototóxicos.
III) Estructura química La estructura química fundamental de los aminoglucósidos consiste en un anillo aminociclitol al cual se unen dos o más azúcares, con o sin grupo amino, por medio de enlaces glucosídicos u oxídicos. Los distintos aminoazúcares proporcionan las diferencias en actividad, farmacocinéticas y tóxicas de los aminoglucósidos. Aunque espectinomicina estructuralmente es un aminoglucósido, pues tiene un anillo aminociclitol, el hecho de no contener ninguna molécula de azúcar ni enlaces glucosídicos le confiere diferentes propiedades, lo que determinan que del punto de vista práctico no se le incluya en esta familia.
IV) Mecanismos de acción Los aminoglucósidos son drogas bactericidas, que inhiben la síntesis proteica. de la bacteria y probablemente tengan otros efectos aún no totalmente aclarados. Para ejercer su acción deben ingresar en la célula bacteriana. Esto ocurre por un mecanismo de transporte activo, en 2 etapas: - en la primera el ingreso a la célula depende del potencial transmembrana, generado por el metabolismo aerobio. - la segunda fase, de ingreso acelerado se ve favorecida por la unión previa del aminoglucósido al ribosoma bacteriano. Ciertas condiciones que reducen el potencial eléctrico de la membrana como la anaerobiosis o el bajo pH del medio, disminuyen el ingreso de estos compuestos al citoplasma bacteriano. Una vez dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen de manera irreversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Esta unión interfiere con la elongación de la
cadena peptídica. También causan lecturas incorrectas del código genético formándose proteínas anómalas. Algunas de estas son proteínas de membrana y el resultado es la formación de canales que permiten el ingreso de más drogas a la célula. Los sitios de unión de gentamicina, kanamicina y tobramicina son diferentes a los de estreptomicina, por lo que puede no observarse resistencia cruzada entre estos grupos. Los errores en la lectura del código genético parecen ser más extensos para el caso de estreptomicina. Este no sería el único modo de acción de los aminoglucósidos, puesto que otros antibióticos que inhiben la síntesis proteica, como tetraciclina y cloranfenicol, tienen sólo efecto bacteriostático. Se observó que producían otros efectos celulares, incluyendo el compromiso de la respiración celular, la inhibición de la síntesis de DNA y RNA y el daño de la membrana plasmática. Se ha sugerido que el proceso de penetración del aminoglucósido altera la estructura de la membrana citoplasmática originando un deterioro progresivo con salida de componentes intracelulares y alteraciones del metabolismo que explicarían el efecto bactericida rápido de estos antibióticos.
V) Mecanismos de resistencia La resistencia adquirida a los aminoglucósidos se debe a 3 mecanismos básicos: Presencia de enzimas que modifican aminoglucósidos: Es el mecanismo más común y ha sido detectado en diferentes bacilos gramnegativos, Staphylococcus aureus y Enterococcus spp. Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y fosfatasas) que modifican grupos sustituyentes de la molécula, lo que resulta en un compuesto de baja afinidad por el ribosoma bacteriano. Además no ocurre la segunda fase de ingreso acelerado de la droga a la célula. Los genes que codifican estas enzimas en general se encuentran en plásmidos, lo que permite la transferencia de los mismos a otra bacteria. Alteraciones en los sitios de unión. Se debe a mutaciones en los genes que codifican los sitios de unión a estas drogas. Es un mecanismo poco frecuente y ha sido hallado en E. coli y N. gonorrhoeae. Disminución del ingreso: Determinado por alteraciones a nivel de la membrana externa para el caso de Pseudomonas aeruginosa, que dificultan la entrada de la droga a la bacteria.
IV) Propiedades farmacocinéticas a) absorción. Los aminoglucósidos son cationes altamente polarizados de carácter básico, lo que determina su escasa liposolubilidad y la prácticamente nula absorción oral o rectal. Esta escasa absorción gastrointestinal los hace útiles para suprimir el crecimiento de gérmenes gramnegativos intestinales, efecto buscado en ocasiones con el uso de neomicina oral. Aunque la absorción digestiva es escasa, cuando hay úlceras digestivas o procesos inflamatorios y especialmente si la eliminación renal está alterada, pueden causar efectos tóxicos. Para alcanzar niveles séricos terapéuticos deben administrarse por vía parenteral. Luego de su administración i.m. alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en 30 a 90 minutos, similares a las observadas 30 minutos después de terminada la administración i.v. En su administración tópica (piel) la absorción sistémica de los aminoglucósidos es escasa o nula, salvo si la zona está inflamada. También es pobre su absorción por vía inhalatoria. Utilizados por vía intraperitoneal o intrapleural se absorben rápidamente, alcanzando
niveles séricos que se relacionan en forma directa con su concentración en el líquido peritoneal o pleural.
b) Distribución. Como atraviesan con dificultad las membranas, su volumen de distribución (Vd) es similar al volumen del espacio extracelular. Cuando el Vd extracelular está alterado (ascitis, edemas, deshidratación) es necesario hacer ajustes de las dosis. Su unión a las proteínas plasmáticas es escasa: 35% para estreptomicina y 10% para el resto de los aminoglucósidos. La concentración media en líquidos intersticiales se aproxima a la plasmática media. Las concentraciones alcanzadas en secreciones y tejidos son bajas, excepto en las células del túbulo renal, endo y perilinfa del oído interno, donde alcanzan elevadas concentraciones. La penetración en las células es despreciable, pero con la repetición de las dosis aumenta la concentración intracelular. Las concentraciones en bilis son significativamente menores a las plasmáticas. Alcanzan concentraciones suficientes en peritoneo, líquido sinovial y hueso. Administrados por vía sistémica atraviesan mal la barrera hematoencefálica, incluso cuando las meninges se encuentran inflamadas. Por vía intratecal se obtienen concentraciones adecuadas tanto en LCR como a nivel intraventricular. No obstante, el uso de las cefalosporinas de 3ª generación para el tratamiento de las meningitis a gramnegativos, hace infrecuente la administración de aminoglucósidos por esta vía. Los niveles alcanzados en secreciones bronquiales son inferiores al 50% de las concentraciones plasmáticas. El uso de tobramicina por vía inhalatoria mostró mejorar la función pulmonar en pacientes con fibrosis quística. Tienen mala penetración en próstata. En líquidos purulentos, con pH bajo y escaso tenor en oxígeno, las concentraciones alcanzadas son muy bajas. Las concentraciones urinarias en las primeras 24 horas tras la administración de una dosis única, exceden las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) para los gérmenes sensibles, en pacientes con función renal normal. Los niveles en orina son 25 a 100 veces mayores que en plasma y persisten por encima del umbral terapéutico días después de la administración. El uso de aminoglucósidos en el último trimestre del embarazo puede llevar a su acumulación en el líquido amniótico y espacio extracelular fetal. Por eso sólo tienen indicación en la embarazada cuando no hay otra alternativa terapéutica.
c) Eliminación. Los aminoglucósidos presentan una cinética de eliminación bifásica, con una primera fase desde el espacio extracelular, con una vida media de eliminación (t1/2) de 2 a 3 horas, y una segunda fase desde los compartimentos profundos con una t1/2 de eliminación de 50 a 100 horas; por lo que el equilibrio farmacocinético con estos territorios tarda varios días en alcanzarse, y las concentraciones tisulares se mantienen elevadas durante varios días después de suspendido el tratamiento. Los aminoglucósidos no se metabolizan y se eliminan por vía renal. La eliminación se produce principalmente por filtración glomerular. Un escaso porcentaje sufre reabsorción tubular con acumulación en la corteza renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad. Estos fármacos son removidos en forma eficaz por hemodiálisis y en forma menor por diálisis peritoneal. Para mantener la concentración plasmática, después de la hemodiálisis debe darse la mitad de una dosis completa. d) Situaciones farmacocinéticas particulares. En la insuficiencia renal se prolonga la t1/2 de eliminación, existiendo una correlación lineal entre la creatininemia y la concentración plasmática, por lo
que las modificaciones en los valores de creatininemia deben acompañarse de un ajuste de las dosis. La edad determina cambios en el Vd y en el filtrado glomerular. El neonato posee un mayor Vd lo que ocasiona una disminución de la concentración plasmática y un aumento de la t1/2 de eliminación. Después de los 5 años la situación es similar a la del adulto. Por eso entre los 6 meses y los 5 años las dosis a utilizar son mayores y los intervalos entre las mismas más prolongados. En los últimos meses del embarazo y en el post-parto el Vd aumenta al igual que el aclaramiento renal, por lo que se reduce la t1/2 de eliminación. En obesos la dosis de aminoglucósidos se calcula de acuerdo al peso ideal, porque no se distribuyen en el tejido graso.
VII) Farmacodinamia A diferencia de los betalactámicos, la capacidad bactericida de los aminoglucósidos depende de la concentración sérica alcanzada. Cuanto mayor es ésta, más rápida es la acción bactericida. Ello conduce a una rápida reducción del inóculo bacteriano y explica, en parte, el sinergismo con los betalactámicos, cuya actividad se relaciona indirectamente con el inóculo. Otra utilidad de reducir rápidamente el inóculo es disminuir el surgimiento de resistencias. El efecto post-antibiótico (EPA) de los aminoglucósidos, o período en que el germen permanece sin multiplicarse después que la concentración sérica disminuyó por debajo de los niveles de la CIM (concentración inhibitoria mínima), es prolongado. El EPA varía con el tipo de germen, la Cmáx y el tiempo de exposición al antibiótico. A mayor Cmáx o mayor dosis, mayor EPA. Como la actividad bactericida de los aminoglucósidos es dosis-dependiente y su EPA prolongado, pueden ser administrados en 1 sola dosis diaria. Con ello se ha observado mayor eficacia y menor toxicidad. Sin embargo en infecciones graves y en pacientes con neutropenia severa aun no hay suficiente experiencia para administrarlos de esta manera.
VIII) Especto de acción y usos terapéuticos Los aminoglucósidos son muy activos frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. y algunos otros no fermentadores nosocomiales. Gentamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina generalmente tienen una actividad similar frente a enterobacterias y Pseudomonas; si bien tobramicina tiene mayor actividad in vitro frente a P. aeruginosa y gentamicina es más activa contra algunas especies de Serratia. Su actividad es menor frente a bacterias grampositivas como algunas cepas de Staphylococcus. Habiendo otros antibióticos más activos y menos tóxicos no está indicado usar aminoglucósidos en monoterapia contra este germen, pero sí asociado por su actividad sinérgica. Staphylococcus spp. resistentes a meticilina también lo es a los aminoglucósidos. S. pneumoniae y S. pyogenes son resistentes. La asociación de penicilina o ampicilina + gentamicina tiene efecto sinérgico y es útil en infecciones por Enterococcus. Lo mismo puede decirse de la asociación ampicilina + gentamicina frente a Listeria monocytogenes. No tienen actividad frente a anaerobios. Estreptomicina, kanamicina y amikacina son activas frente a Mycobacterium tuberculosis, amikacina además es activa frente a micobacterias atípicas.
En los últimos años la flora hospitalaria ha disminuido su susceptibilidad a los aminoglucósidos. La resistencia de las enterobacterias, especialmente hospitalarias, frente a estreptomicina y kanamicina es amplia. Como la susceptibilidad de los gérmenes es variable según el área geográfica, el hospital y cada unidad, es
necesario estudiar la sensibilidad de las cepas aisladas. Además es importante que los hospitales y otras unidades de asistencia mantengan actualizados los perfiles de susceptibilidad, como guía para una terapia empírica inicial. La introducción de otros antibióticos similarmente activos y menos tóxicos, como betalactámicos de amplio espectro (cefalosporinas, carbapenems), monobactámicos y fluoroquinolonas, ha llevado a revisar las indicaciones clínicas de los aminoglucósidos. Los aminoglucósidos se continúan usando para tratar infecciones graves intrahospitalarias y aquellas causadas por bacilos gramnegativos. También se usan asociados en casos de infecciones por enterococos y micobacterias. Aunque habitualmente se usan combinados con betalactámicos o glucopéptidos, por sus efectos sinérgicos, pueden administrarse en monoterapia para el tratamiento de infecciones urinarias. Un grupo particular de pacientes lo constituyen los neutropénicos severos (menos de 1000 PMN/mm3) febriles, en los que la asociación de ceftazidime + amikacina demostró un resultado más favorable que el obtenido con la monoterapia. En función a sus diferencias en cuanto a sensibilidad antimicrobiana, cabe analizar individualmente los usos terapéuticos de los diferentes aminoglucósidos.
Gentamicina Por su bajo costo continúan siendo de elección en infecciones intrahospitalarias severas causadas por enterobacterias o P. aeruginosa, en instituciones donde el nivel de resistencia es bajo. Asociada a betalactámicos o glucopéptidos, se indican para tratar las endocarditis infecciosas (EI) por S. viridans o Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., Corynebacterium spp. Combinada con betalactámicos antipseudomonas resultan útiles para tratar infecciones graves por P. aeruginosa. Para tratar la brucelosis se le asocia a tetraciclinas. Para infecciones por Lysteria monocitogenes se asocia a ampicilina. Se emplea asociada a ampicilina para hacer la profilaxis de la EI, cuando se realizan maniobras génitourinarias o gastrointestinales, en paciente con alto riesgo de esa enfermedad. En infecciones urinarias puede usarse en monoterapia.
Amikacina Es el aminoglucósido de mayor espectro antibacteriano. Debe reservarse para infecciones graves o producidas por microorganismos resistentes a otros aminoglucósidos, o enfermos inmunodeprimidos. Es útil en el tratamiento de infecciones por Nocardia asteroides, Mycobacterium aviun intracellulare y ciertas especies de mycobacterias de rápido crecimiento. Asociada a ceftazidime es de uso habitual en el paciente neutropénico febril.
Tobramicina In vitro resulta más activa que gentamicina frente a cepas de Acynetobacter spp. y P. aeruginosa, pero menos activa contra Serratia marcescens, aunque estos hallazgos no han sido confirmados in vivo. Algunos estudios plantean el uso beneficioso de la tobramicina inhalatoria en pacientes con fibrosis quística e infección crónica por P. aeruginosa, con mejoría de la función pulmonar y reducción sustancial de la frecuencia de hospitalización. Desafortunadamente los estudios farmacocinéticos por dicha vía son inadecuados no permitiendo estandarizar su uso. Es menos nefrotóxica y más costosa que la gentamicina.
Netilmicina Su espectro de actividad es similar a la gentamicina y tobramicina, pero puede ser activa contra algunas cepas de enterobacterias resistentes a gentamicina. Es más activa contra P. aeruginosa. Presenta menos ototoxicidad que otros aminoglucósidos.
Estreptomicina Se usa asociada a otros antibióticos. Asociada a tetraciclina o doxiciclina en el tratamiento de brucelosis. En la tuberculosis se la emplea asociada a otras drogas antituberculosas. Actualmente integra la 2ª línea de drogas antituberculosas, aunque la CHLA lo incluye en el cuádruple plan de tratamiento de la meningitis tuberculosa. En la EI por Enterococcus spp. resistente a gentamicina, se lo asocia a ampicilina o vancomicina.
Kanamicina Enterobacterias hospitalarias y P. aeruginosa suelen ser actualmente resistentes.
Paronomicina Es activa contra varios parásitos: Entamoeba histolytica, Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum, etc.
IX) Dosis y vías de administración Los aminoglucósidos son antibióticos de uso parenteral (i.v. o i.m.); excepto la estreptomicina que solamente se usa por vía i.m., generalmente en una sola dosis diaria. El resto de los aminoglucósidos por vía i.v, pueden administrarse de acuerdo a 2 pautas: en dosis fraccionada o en dosis diaria única. En la forma convencional o fraccionada, el intervalo de su administración es cada 8 o 12 horas. La dosis carga es de 1,5 a 2 mg/quilo para la gentamicina y de 5 a 7,5 mg/quilo para la amikacina. En la siguiente tabla se detallan las dosis de mantenimiento, así como las concentraciones séricas recomendadas para los diferentes aminoglucósidos.
dosis total (mg/quilo)
intervalo de dosis
Cp pico (mg/l)
Cp valle (mg/l)
gentamicina
3 a 5
8 h
4 a 6
1 a 2
amikacina
15
12 h
20 a 30
5 a 10
estreptomicina
15
12 h
20 a 30
< 5
tobramicina
3 a 5
8 h
4 a 6
1 a 2
netilmicina
3 a 5
8 h
4 a 6
1 a 2
La dosis carga es independiente de la función renal, mientras que la dosis de mantenimiento debe ajustarse al clearance de creatinina, pudiendo modificarse la dosis individual, el intervalo entre las dosis o ambos.
Para los aminoglucósidos los mayores costos se reparten entre el costo de administrar el fármaco, la necesidad de monitorizar las concentraciones plasmáticas y el precio de tratar los efectos secundarios. La administración en dosis única tiene una mejor relación costo-beneficio que la pauta convencional de administración intermitente.
No se recomienda el uso de dosis única en: endocarditis infecciosa
embarazadas niños pacientes con neutropenia severa infecciones graves
Dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal según el clearance de creatinina (Cl Cr):
dosis (mg/quilo)
intervalo Cl Cr > 50 ml/min.
dosis Cl Cr 10-50 ml/min.
dosis Cl Cr < 10 ml/min.
gentamicina
1,5
igual
12 - 24
24 - 48
amikacina
5 - 7,5
12
24
24 - 48
estreptomicina
0,5 - 1
igual
24 - 72
72 - 96
tobramicina
1,5
igual
12 - 24
24 - 48
netilmicina
1,3 - 2,2
igual
12 - 24
24 - 48
X) Monitorización de concentraciones plasmáticas La necesidad de monitorizar los niveles plasmáticos de los aminoglucósidos se basa en: su estrecho margen terapéutico la falta de correlación entre la dosis administrada y los niveles plasmáticos alcanzados la directa relación entre los niveles plasmáticos, el efecto terapéutico y el efecto tóxico
No es necesario monitorizar los niveles plasmáticos cuando la duración del tratamiento es menor de 5 días la infección es leve o localizada en regiones donde los aminoglucósidos alcanzan concentraciones elevadas (tracto urinario, excepto próstata)
La determinación de la concentración plasmática del fármaco es una guía esencial para su administración adecuada, debiendo determinarse los niveles pico y valle. Para evitar efectos tóxicos se recomiendan niveles valle de gentamicina y amikacina inferiores a 2 y 10 microgramos/ml respectivamente. Los niveles pico adecuados para gentamicina deben encontrarse entre 6 a 10 microgramos/ml. Los niveles pico se determinan a los 30 minutos de terminada la infusión i.v. o a los 60 minutos luego de la administración i.m. Los niveles valle deben ser determinados 30 minutos antes de la siguiente dosis. El primer par de muestras deben tomarse después de 24 a 36 horas de iniciado el tratamiento. Cuando se efectúa algún ajuste en la dosis el nuevo control debe hacerse 24 a 36 horas después. En presencia de insuficiencia renal se prolonga la t1/2 y se demora más en alcanzar la concentración en estado de equilibrio, por lo que debe aplazarse más el tiempo de obtención de las muestras.
XI) Efectos tóxicos y secundarios. Mientras la eficacia terapéutica es concentración-dependiente, la toxicidad de los aminoglucósidos se relaciona más con la duración del tratamiento. Con la prolongación del tratamiento las concentraciones tisulares son más altas. Efectos tóxicos: ótico, renal y bloqueo neuromuscular
Efectos secundarios: son poco frecuentes y se relacionan con reacciones de hipersensibilidad.
a) Ototoxicidad. Afecta la rama coclear como la vestibular. Se presenta en 0,5 a 5% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. El mecanismo de entrada de los aminoglucósidos a las células del oído interno depende de la dosis, presentando una cinética de rápida saturación. La acumulación en el órgano coclear sería mayor cuando la administración de la droga es continua, en relación con la discontinua. El compromiso coclear es frecuentemente irreversible y en general se presenta una vez suspendida la administración. El daño es acumulativo con los reiterados tratamientos. Puede existir cierta recuperación si la droga se suspende precozmente. Los pacientes añosos son más susceptibles.
b) Nefrotoxicidad. Se observa en 5 a 25% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. Se relaciona directamente con la cantidad del fármaco administrado (dosis altas y tratamientos prolongados). Estos fármacos se acumulan en la corteza renal donde inducen cambios morfológicos. La lesión más importante se produce en las células del túbulo renal proximal. También se producen lesiones en el glomérulo. La entrada del aminoglucósido a la célula epitelial utiliza un mecanismo saturable dosis dependiente, por lo que la administracción fraccionada o en infusión continua resultan más nefrotóxicas que la dosis diaria única. Se manifiesta por disminución de la capacidad de concentración, proteinuria, cilindruria y reducción del filtrado glomerular. Se produce aumento de creatininemia, hipokalemia, hipocalcemia e hipofosfatemia. La infusión continua es más nefrotóxica que las dosis intermitentes, y ésta más que la dosis diaria única. Habitualmente es reversible al suspender el tratamiento. Los factores que se asocian a mayor riesgo de toxicidad son: edad avanzada, sexo femenino, insuficiencia hepatocítica o renal previa, hipotensión arterial, administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos (furosemide, vancomicina, anfotericina B).
c) Bloqueo neuromuscular. Aunque se observa con poca frecuencia, puede ser grave. Se relaciona directamente con la Cmáx. Se observa casi exclusivamente como resultado de una irrigación peritoneal o administración i.v. rápida. Se potencia en pacientes con miastenia gravis o cuando se utiliza concomitantemente con curarizantes. Se debe a la inhibición de la liberación presináptica de acetilcolina y al bloqueo de los receptores postsinápticos de la misma. Su efecto se revierte rápidamente con el uso de calcio i.v.
XII) Interacciones medicamentosas Dentro de las principales interacciones medicamentosas se destacan: Diuréticos. Furosemide y ácido etacrínico aumentan la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos Anticoagulantes orales Kanamicina y neomicina por v.o. alteran la flora intestinal con lo que se reduce la síntesis de vitamina K y como consecuencia aumenta el efecto de los anticoagulantes orales. Antibióticos betalactámicos. Su uso conjunto con aminoglucósidos tienen un efecto sinérgico, si bien no deben ser administrados en el mismo líquido de infusión. La alteración de la pared bacteriana que producen los betalactámicos favorece la penetración de los aminoglucósidos en la célula bacteriana. Boqueadores neuromusculares. Potencian la toxicidad a nivel de la placa motora. Cuando se utilizan en pacientes que reciben sulfato de magnesio, puede producirse paro respiratorio.
XIII) Aminoglucósidos disponibles en nuestro medio - Amikacina: Ampollas de 100 y 500 mg de uso i.v. o i.m. Para uso i.v. también en ampollas de 250 mg. - Estreptomicina: Ampollas de 1 g para uso i.m. - Gentamicina: Ampollas de 20, 40 y 80 mg, para uso i.m. o i.v. Ampollas de 128 mg para uso i.v. Para uso tópico hay cremas dérmicas, pomadas y soluciones oftalmológicas - Kanamicina: Solución de uso oftalmológico - Tobramicina: sólo de uso oftalmológico: soluciones y ungüento - Neomicina: combinada con bacitracina o polimixina, solo para uso tópico: oftálmico en ungüento o soluciones y dermatológico (pomada, crema y polvo)
AMINOGLUCÓSIDOS
I) Historia Los aminoglucósidos fueron introducidos en la clínica en 1943, cuando Waksman aisló la estreptomicina a partir de una cepa de Streptomyces griseus. Fue el primer antimicrobiano activo frente a Mycobacterium tuberculosis, lo que le valió a este científico obtener el premio Nobel . A partir de otras especies de Streptomyces posteriormente se obtuvieron neomicina (1949) y kanamicina (1957). Para mejorar la actividad antibacteriana y disminuir la toxicidad se continuó investigando y así surgieron: tobramicina (1967), amikacina (1972), dibekacina (1971) y netilmicina (1975) que son semisintéticos, excepto el primero. A partir de distintas especies del género Micromonospora se obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978).
II) Conceptos generales Los aminoglucósidos son una familia de antibióticos bactericidas, muy activos especialmente frente a enterobacterias y otros gérmenes gramnegativos aerobios. Poseen una acción bactericida rápida que se relaciona con la concentración que alcanzan. Actúan independientemente de la fase vital en que se encuentre la bacteria. Su actividad no se altera por la magnitud del inóculo bacteriano. Raramente los gérmenes adquieren resistencia durante el tratamiento. Se caracterizan por su estrecho margen terapéutico, lo que obliga a administrarlos bajo esquemas posológicos lo más exactos posible. Son nefro y ototóxicos.
III) Estructura química La estructura química fundamental de los aminoglucósidos consiste en un anillo aminociclitol al cual se unen dos o más azúcares, con o sin grupo amino, por medio de enlaces glucosídicos u oxídicos. Los distintos aminoazúcares proporcionan las diferencias en actividad, farmacocinéticas y tóxicas de los aminoglucósidos. Aunque espectinomicina estructuralmente es un aminoglucósido, pues tiene un anillo aminociclitol, el hecho de no contener ninguna molécula de azúcar ni enlaces
glucosídicos le confiere diferentes propiedades, lo que determinan que del punto de vista práctico no se le incluya en esta familia.
IV) Mecanismos de acción Los aminoglucósidos son drogas bactericidas, que inhiben la síntesis proteica. de la bacteria y probablemente tengan otros efectos aún no totalmente aclarados. Para ejercer su acción deben ingresar en la célula bacteriana. Esto ocurre por un mecanismo de transporte activo, en 2 etapas: - en la primera el ingreso a la célula depende del potencial transmembrana, generado por el metabolismo aerobio. - la segunda fase, de ingreso acelerado se ve favorecida por la unión previa del aminoglucósido al ribosoma bacteriano. Ciertas condiciones que reducen el potencial eléctrico de la membrana como la anaerobiosis o el bajo pH del medio, disminuyen el ingreso de estos compuestos al citoplasma bacteriano. Una vez dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen de manera irreversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Esta unión interfiere con la elongación de la cadena peptídica. También causan lecturas incorrectas del código genético formándose proteínas anómalas. Algunas de estas son proteínas de membrana y el resultado es la formación de canales que permiten el ingreso de más drogas a la célula. Los sitios de unión de gentamicina, kanamicina y tobramicina son diferentes a los de estreptomicina, por lo que puede no observarse resistencia cruzada entre estos grupos. Los errores en la lectura del código genético parecen ser más extensos para el caso de estreptomicina. Este no sería el único modo de acción de los aminoglucósidos, puesto que otros antibióticos que inhiben la síntesis proteica, como tetraciclina y cloranfenicol, tienen sólo efecto bacteriostático. Se observó que producían otros efectos celulares, incluyendo el compromiso de la respiración celular, la inhibición de la síntesis de DNA y RNA y el daño de la membrana plasmática. Se ha sugerido que el proceso de penetración del aminoglucósido altera la estructura de la membrana citoplasmática originando un deterioro progresivo con salida de componentes intracelulares y alteraciones del metabolismo que explicarían el efecto bactericida rápido de estos antibióticos.
V) Mecanismos de resistencia La resistencia adquirida a los aminoglucósidos se debe a 3 mecanismos básicos: Presencia de enzimas que modifican aminoglucósidos: Es el mecanismo más común y ha sido detectado en diferentes bacilos gramnegativos, Staphylococcus aureus y Enterococcus spp. Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y fosfatasas) que modifican grupos sustituyentes de la molécula, lo que resulta en un compuesto de baja afinidad por el ribosoma bacteriano. Además no ocurre la segunda fase de ingreso acelerado de la droga a la célula. Los genes que codifican estas enzimas en general se encuentran en plásmidos, lo que permite la transferencia de los mismos a otra bacteria. Alteraciones en los sitios de unión. Se debe a mutaciones en los genes que codifican los sitios de unión a estas drogas. Es un mecanismo poco frecuente y ha sido hallado en E. coli y N. gonorrhoeae. Disminución del ingreso: Determinado por alteraciones a nivel de la membrana externa para el caso de Pseudomonas aeruginosa, que dificultan la entrada de la droga a la bacteria.
IV) Propiedades farmacocinéticas a) absorción. Los aminoglucósidos son cationes altamente polarizados de carácter básico, lo que determina su escasa liposolubilidad y la prácticamente nula absorción oral o rectal. Esta escasa absorción gastrointestinal los hace útiles para suprimir el crecimiento de gérmenes gramnegativos intestinales, efecto buscado en ocasiones con el uso de neomicina oral. Aunque la absorción digestiva es escasa, cuando hay úlceras digestivas o procesos inflamatorios y especialmente si la eliminación renal está alterada, pueden causar efectos tóxicos. Para alcanzar niveles séricos terapéuticos deben administrarse por vía parenteral. Luego de su administración i.m. alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en 30 a 90 minutos, similares a las observadas 30 minutos después de terminada la administración i.v. En su administración tópica (piel) la absorción sistémica de los aminoglucósidos es escasa o nula, salvo si la zona está inflamada. También es pobre su absorción por vía inhalatoria. Utilizados por vía intraperitoneal o intrapleural se absorben rápidamente, alcanzando niveles séricos que se relacionan en forma directa con su concentración en el líquido peritoneal o pleural.
b) Distribución. Como atraviesan con dificultad las membranas, su volumen de distribución (Vd) es similar al volumen del espacio extracelular. Cuando el Vd extracelular está alterado (ascitis, edemas, deshidratación) es necesario hacer ajustes de las dosis. Su unión a las proteínas plasmáticas es escasa: 35% para estreptomicina y 10% para el resto de los aminoglucósidos. La concentración media en líquidos intersticiales se aproxima a la plasmática media. Las concentraciones alcanzadas en secreciones y tejidos son bajas, excepto en las células del túbulo renal, endo y perilinfa del oído interno, donde alcanzan elevadas concentraciones. La penetración en las células es despreciable, pero con la repetición de las dosis aumenta la concentración intracelular. Las concentraciones en bilis son significativamente menores a las plasmáticas. Alcanzan concentraciones suficientes en peritoneo, líquido sinovial y hueso. Administrados por vía sistémica atraviesan mal la barrera hematoencefálica, incluso cuando las meninges se encuentran inflamadas. Por vía intratecal se obtienen concentraciones adecuadas tanto en LCR como a nivel intraventricular. No obstante, el uso de las cefalosporinas de 3ª generación para el tratamiento de las meningitis a gramnegativos, hace infrecuente la administración de aminoglucósidos por esta vía. Los niveles alcanzados en secreciones bronquiales son inferiores al 50% de las concentraciones plasmáticas. El uso de tobramicina por vía inhalatoria mostró mejorar la función pulmonar en pacientes con fibrosis quística. Tienen mala penetración en próstata. En líquidos purulentos, con pH bajo y escaso tenor en oxígeno, las concentraciones alcanzadas son muy bajas. Las concentraciones urinarias en las primeras 24 horas tras la administración de una dosis única, exceden las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) para los gérmenes sensibles, en pacientes con función renal normal. Los niveles en orina son 25 a 100 veces mayores que en plasma y persisten por encima del umbral terapéutico días después de la administración. El uso de aminoglucósidos en el último trimestre del embarazo puede llevar a su acumulación en el líquido amniótico y espacio extracelular fetal. Por eso sólo tienen indicación en la embarazada cuando no hay otra alternativa terapéutica.
c) Eliminación. Los aminoglucósidos presentan una cinética de eliminación bifásica, con una primera fase desde el espacio extracelular, con una vida media de
eliminación (t1/2) de 2 a 3 horas, y una segunda fase desde los compartimentos profundos con una t1/2 de eliminación de 50 a 100 horas; por lo que el equilibrio farmacocinético con estos territorios tarda varios días en alcanzarse, y las concentraciones tisulares se mantienen elevadas durante varios días después de suspendido el tratamiento. Los aminoglucósidos no se metabolizan y se eliminan por vía renal. La eliminación se produce principalmente por filtración glomerular. Un escaso porcentaje sufre reabsorción tubular con acumulación en la corteza renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad. Estos fármacos son removidos en forma eficaz por hemodiálisis y en forma menor por diálisis peritoneal. Para mantener la concentración plasmática, después de la hemodiálisis debe darse la mitad de una dosis completa. d) Situaciones farmacocinéticas particulares. En la insuficiencia renal se prolonga la t1/2 de eliminación, existiendo una correlación lineal entre la creatininemia y la concentración plasmática, por lo que las modificaciones en los valores de creatininemia deben acompañarse de un ajuste de las dosis. La edad determina cambios en el Vd y en el filtrado glomerular. El neonato posee un mayor Vd lo que ocasiona una disminución de la concentración plasmática y un aumento de la t1/2 de eliminación. Después de los 5 años la situación es similar a la del adulto. Por eso entre los 6 meses y los 5 años las dosis a utilizar son mayores y los intervalos entre las mismas más prolongados. En los últimos meses del embarazo y en el post-parto el Vd aumenta al igual que el aclaramiento renal, por lo que se reduce la t1/2 de eliminación. En obesos la dosis de aminoglucósidos se calcula de acuerdo al peso ideal, porque no se distribuyen en el tejido graso.
VII) Farmacodinamia A diferencia de los betalactámicos, la capacidad bactericida de los aminoglucósidos depende de la concentración sérica alcanzada. Cuanto mayor es ésta, más rápida es la acción bactericida. Ello conduce a una rápida reducción del inóculo bacteriano y explica, en parte, el sinergismo con los betalactámicos, cuya actividad se relaciona indirectamente con el inóculo. Otra utilidad de reducir rápidamente el inóculo es disminuir el surgimiento de resistencias. El efecto post-antibiótico (EPA) de los aminoglucósidos, o período en que el germen permanece sin multiplicarse después que la concentración sérica disminuyó por debajo de los niveles de la CIM (concentración inhibitoria mínima), es prolongado. El EPA varía con el tipo de germen, la Cmáx y el tiempo de exposición al antibiótico. A mayor Cmáx o mayor dosis, mayor EPA. Como la actividad bactericida de los aminoglucósidos es dosis-dependiente y su EPA prolongado, pueden ser administrados en 1 sola dosis diaria. Con ello se ha observado mayor eficacia y menor toxicidad. Sin embargo en infecciones graves y en pacientes con neutropenia severa aun no hay suficiente experiencia para administrarlos de esta manera.
VIII) Especto de acción y usos terapéuticos Los aminoglucósidos son muy activos frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. y algunos otros no fermentadores nosocomiales. Gentamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina generalmente tienen una actividad similar frente a enterobacterias y Pseudomonas; si bien tobramicina tiene mayor actividad in vitro frente a P. aeruginosa y gentamicina es más activa contra algunas especies de Serratia.
Su actividad es menor frente a bacterias grampositivas como algunas cepas de Staphylococcus. Habiendo otros antibióticos más activos y menos tóxicos no está indicado usar aminoglucósidos en monoterapia contra este germen, pero sí asociado por su actividad sinérgica. Staphylococcus spp. resistentes a meticilina también lo es a los aminoglucósidos. S. pneumoniae y S. pyogenes son resistentes. La asociación de penicilina o ampicilina + gentamicina tiene efecto sinérgico y es útil en infecciones por Enterococcus. Lo mismo puede decirse de la asociación ampicilina + gentamicina frente a Listeria monocytogenes. No tienen actividad frente a anaerobios. Estreptomicina, kanamicina y amikacina son activas frente a Mycobacterium tuberculosis, amikacina además es activa frente a micobacterias atípicas.
En los últimos años la flora hospitalaria ha disminuido su susceptibilidad a los aminoglucósidos. La resistencia de las enterobacterias, especialmente hospitalarias, frente a estreptomicina y kanamicina es amplia. Como la susceptibilidad de los gérmenes es variable según el área geográfica, el hospital y cada unidad, es necesario estudiar la sensibilidad de las cepas aisladas. Además es importante que los hospitales y otras unidades de asistencia mantengan actualizados los perfiles de susceptibilidad, como guía para una terapia empírica inicial. La introducción de otros antibióticos similarmente activos y menos tóxicos, como betalactámicos de amplio espectro (cefalosporinas, carbapenems), monobactámicos y fluoroquinolonas, ha llevado a revisar las indicaciones clínicas de los aminoglucósidos. Los aminoglucósidos se continúan usando para tratar infecciones graves intrahospitalarias y aquellas causadas por bacilos gramnegativos. También se usan asociados en casos de infecciones por enterococos y micobacterias. Aunque habitualmente se usan combinados con betalactámicos o glucopéptidos, por sus efectos sinérgicos, pueden administrarse en monoterapia para el tratamiento de infecciones urinarias. Un grupo particular de pacientes lo constituyen los neutropénicos severos (menos de 1000 PMN/mm3) febriles, en los que la asociación de ceftazidime + amikacina demostró un resultado más favorable que el obtenido con la monoterapia. En función a sus diferencias en cuanto a sensibilidad antimicrobiana, cabe analizar individualmente los usos terapéuticos de los diferentes aminoglucósidos.
Gentamicina Por su bajo costo continúan siendo de elección en infecciones intrahospitalarias severas causadas por enterobacterias o P. aeruginosa, en instituciones donde el nivel de resistencia es bajo. Asociada a betalactámicos o glucopéptidos, se indican para tratar las endocarditis infecciosas (EI) por S. viridans o Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., Corynebacterium spp. Combinada con betalactámicos antipseudomonas resultan útiles para tratar infecciones graves por P. aeruginosa. Para tratar la brucelosis se le asocia a tetraciclinas. Para infecciones por Lysteria monocitogenes se asocia a ampicilina. Se emplea asociada a ampicilina para hacer la profilaxis de la EI, cuando se realizan maniobras génitourinarias o gastrointestinales, en paciente con alto riesgo de esa enfermedad. En infecciones urinarias puede usarse en monoterapia.
Amikacina Es el aminoglucósido de mayor espectro antibacteriano. Debe reservarse para infecciones graves o producidas por microorganismos
resistentes a otros aminoglucósidos, o enfermos inmunodeprimidos. Es útil en el tratamiento de infecciones por Nocardia asteroides, Mycobacterium aviun intracellulare y ciertas especies de mycobacterias de rápido crecimiento. Asociada a ceftazidime es de uso habitual en el paciente neutropénico febril.
Tobramicina In vitro resulta más activa que gentamicina frente a cepas de Acynetobacter spp. y P. aeruginosa, pero menos activa contra Serratia marcescens, aunque estos hallazgos no han sido confirmados in vivo. Algunos estudios plantean el uso beneficioso de la tobramicina inhalatoria en pacientes con fibrosis quística e infección crónica por P. aeruginosa, con mejoría de la función pulmonar y reducción sustancial de la frecuencia de hospitalización. Desafortunadamente los estudios farmacocinéticos por dicha vía son inadecuados no permitiendo estandarizar su uso. Es menos nefrotóxica y más costosa que la gentamicina.
Netilmicina Su espectro de actividad es similar a la gentamicina y tobramicina, pero puede ser activa contra algunas cepas de enterobacterias resistentes a gentamicina. Es más activa contra P. aeruginosa. Presenta menos ototoxicidad que otros aminoglucósidos.
Estreptomicina Se usa asociada a otros antibióticos. Asociada a tetraciclina o doxiciclina en el tratamiento de brucelosis. En la tuberculosis se la emplea asociada a otras drogas antituberculosas. Actualmente integra la 2ª línea de drogas antituberculosas, aunque la CHLA lo incluye en el cuádruple plan de tratamiento de la meningitis tuberculosa. En la EI por Enterococcus spp. resistente a gentamicina, se lo asocia a ampicilina o vancomicina.
Kanamicina Enterobacterias hospitalarias y P. aeruginosa suelen ser actualmente resistentes.
Paronomicina Es activa contra varios parásitos: Entamoeba histolytica, Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum, etc.
IX) Dosis y vías de administración Los aminoglucósidos son antibióticos de uso parenteral (i.v. o i.m.); excepto la estreptomicina que solamente se usa por vía i.m., generalmente en una sola dosis diaria. El resto de los aminoglucósidos por vía i.v, pueden administrarse de acuerdo a 2 pautas: en dosis fraccionada o en dosis diaria única. En la forma convencional o fraccionada, el intervalo de su administración es cada 8 o 12 horas. La dosis carga es de 1,5 a 2 mg/quilo para la gentamicina y de 5 a 7,5 mg/quilo para la amikacina. En la siguiente tabla se detallan las dosis de mantenimiento, así como las concentraciones séricas recomendadas para los diferentes aminoglucósidos.
dosis total (mg/quilo)
intervalo de dosis
Cp pico (mg/l)
Cp valle (mg/l)
gentamicina
3 a 5
8 h
4 a 6
1 a 2
amikacina
15
12 h
20 a 30
5 a 10
estreptomicina
15
12 h
20 a 30
< 5
tobramicina
3 a 5
8 h
4 a 6
1 a 2
netilmicina
3 a 5
8 h
4 a 6
1 a 2
La dosis carga es independiente de la función renal, mientras que la dosis de mantenimiento debe ajustarse al clearance de creatinina, pudiendo modificarse la dosis individual, el intervalo entre las dosis o ambos.
Para los aminoglucósidos los mayores costos se reparten entre el costo de administrar el fármaco, la necesidad de monitorizar las concentraciones plasmáticas y el precio de tratar los efectos secundarios. La administración en dosis única tiene una mejor relación costo-beneficio que la pauta convencional de administración intermitente.
No se recomienda el uso de dosis única en: endocarditis infecciosa embarazadas niños pacientes con neutropenia severa infecciones graves
Dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal según el clearance de creatinina (Cl Cr):
dosis (mg/quilo)
intervalo Cl Cr > 50 ml/min.
dosis Cl Cr 10-50 ml/min.
dosis Cl Cr < 10 ml/min.
gentamicina
1,5
igual
12 - 24
24 - 48
amikacina
5 - 7,5
12
24
24 - 48
estreptomicina
0,5 - 1
igual
24 - 72
72 - 96
tobramicina
1,5
igual
12 - 24
24 - 48
netilmicina
1,3 - 2,2
igual
12 - 24
24 - 48
X) Monitorización de concentraciones plasmáticas La necesidad de monitorizar los niveles plasmáticos de los aminoglucósidos se basa en: su estrecho margen terapéutico la falta de correlación entre la dosis administrada y los niveles plasmáticos alcanzados la directa relación entre los niveles plasmáticos, el efecto terapéutico y el efecto tóxico
No es necesario monitorizar los niveles plasmáticos cuando la duración del tratamiento es menor de 5 días la infección es leve o localizada en regiones donde los aminoglucósidos alcanzan concentraciones elevadas (tracto urinario, excepto próstata)
La determinación de la concentración plasmática del fármaco es una guía esencial para su administración adecuada, debiendo determinarse los niveles pico y valle. Para evitar efectos tóxicos se recomiendan niveles valle de gentamicina y amikacina inferiores a 2 y 10 microgramos/ml respectivamente. Los niveles pico adecuados para
gentamicina deben encontrarse entre 6 a 10 microgramos/ml. Los niveles pico se determinan a los 30 minutos de terminada la infusión i.v. o a los 60 minutos luego de la administración i.m. Los niveles valle deben ser determinados 30 minutos antes de la siguiente dosis. El primer par de muestras deben tomarse después de 24 a 36 horas de iniciado el tratamiento. Cuando se efectúa algún ajuste en la dosis el nuevo control debe hacerse 24 a 36 horas después. En presencia de insuficiencia renal se prolonga la t1/2 y se demora más en alcanzar la concentración en estado de equilibrio, por lo que debe aplazarse más el tiempo de obtención de las muestras.
XI) Efectos tóxicos y secundarios. Mientras la eficacia terapéutica es concentración-dependiente, la toxicidad de los aminoglucósidos se relaciona más con la duración del tratamiento. Con la prolongación del tratamiento las concentraciones tisulares son más altas. Efectos tóxicos: ótico, renal y bloqueo neuromuscular Efectos secundarios: son poco frecuentes y se relacionan con reacciones de hipersensibilidad.
a) Ototoxicidad. Afecta la rama coclear como la vestibular. Se presenta en 0,5 a 5% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. El mecanismo de entrada de los aminoglucósidos a las células del oído interno depende de la dosis, presentando una cinética de rápida saturación. La acumulación en el órgano coclear sería mayor cuando la administración de la droga es continua, en relación con la discontinua. El compromiso coclear es frecuentemente irreversible y en general se presenta una vez suspendida la administración. El daño es acumulativo con los reiterados tratamientos. Puede existir cierta recuperación si la droga se suspende precozmente. Los pacientes añosos son más susceptibles.
b) Nefrotoxicidad. Se observa en 5 a 25% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. Se relaciona directamente con la cantidad del fármaco administrado (dosis altas y tratamientos prolongados). Estos fármacos se acumulan en la corteza renal donde inducen cambios morfológicos. La lesión más importante se produce en las células del túbulo renal proximal. También se producen lesiones en el glomérulo. La entrada del aminoglucósido a la célula epitelial utiliza un mecanismo saturable dosis dependiente, por lo que la administracción fraccionada o en infusión continua resultan más nefrotóxicas que la dosis diaria única. Se manifiesta por disminución de la capacidad de concentración, proteinuria, cilindruria y reducción del filtrado glomerular. Se produce aumento de creatininemia, hipokalemia, hipocalcemia e hipofosfatemia. La infusión continua es más nefrotóxica que las dosis intermitentes, y ésta más que la dosis diaria única. Habitualmente es reversible al suspender el tratamiento. Los factores que se asocian a mayor riesgo de toxicidad son: edad avanzada, sexo femenino, insuficiencia hepatocítica o renal previa, hipotensión arterial, administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos (furosemide, vancomicina, anfotericina B).
c) Bloqueo neuromuscular. Aunque se observa con poca frecuencia, puede ser grave. Se relaciona directamente con la Cmáx. Se observa casi exclusivamente como resultado de una irrigación peritoneal o administración i.v. rápida. Se potencia en pacientes con miastenia gravis o cuando se utiliza concomitantemente con curarizantes. Se debe a la inhibición de la liberación presináptica de acetilcolina y al bloqueo de los receptores postsinápticos de la misma. Su efecto se revierte rápidamente con el uso de calcio i.v.
XII) Interacciones medicamentosas Dentro de las principales interacciones medicamentosas se destacan: Diuréticos. Furosemide y ácido etacrínico aumentan la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos Anticoagulantes orales Kanamicina y neomicina por v.o. alteran la flora intestinal con lo que se reduce la síntesis de vitamina K y como consecuencia aumenta el efecto de los anticoagulantes orales. Antibióticos betalactámicos. Su uso conjunto con aminoglucósidos tienen un efecto sinérgico, si bien no deben ser administrados en el mismo líquido de infusión. La alteración de la pared bacteriana que producen los betalactámicos favorece la penetración de los aminoglucósidos en la célula bacteriana. Boqueadores neuromusculares. Potencian la toxicidad a nivel de la placa motora. Cuando se utilizan en pacientes que reciben sulfato de magnesio, puede producirse paro respiratorio.
XIII) Aminoglucósidos disponibles en nuestro medio - Amikacina: Ampollas de 100 y 500 mg de uso i.v. o i.m. Para uso i.v. también en ampollas de 250 mg. - Estreptomicina: Ampollas de 1 g para uso i.m. - Gentamicina: Ampollas de 20, 40 y 80 mg, para uso i.m. o i.v. Ampollas de 128 mg para uso i.v. Para uso tópico hay cremas dérmicas, pomadas y soluciones oftalmológicas - Kanamicina: Solución de uso oftalmológico - Tobramicina: sólo de uso oftalmológico: soluciones y ungüento - Neomicina: combinada con bacitracina o polimixina, solo para uso tópico: oftálmico en ungüento o soluciones y dermatológico (pomada, crema y polvo)
MACRÓLIDOS
Introducción Los macrólidos son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos que ocupan un lugar destacado en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares. Integran este grupo: eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina y roxitromicina.
Origen y estructura química En 1952, a partir de Streptomyces erythreus se obtuvo eritromicina, que es el antibiótico tipo del grupo. A partir de otras especies de Streptomyces se obtuvieron otros macrólidos. Los nuevos macrólidos: roxitromicina, claritromicina y azitromicina son derivados semisintéticos de la eritromicina, con modificaciones estructurales que mejoran la penetración tisular y amplían el espectro de actividad. La estructura química de todos los macrólidos se compone de un anillo lactónico macrocíclico unido por un enlace glucosídico a diversos desoxiazúcares aminados. Se clasifican según el número de átomos de carbono presentes en el anillo lactónico. Eritromicina y claritromicina poseen 14 carbonos en el anillo lactona, mientras que azitromicina es una mólecula de 15 carbonos, también conocida como aziálido.
Mecanismo de acción Actúan inhibiendo la síntesis proteica de los microorganismos sensibles, al unirse
reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se unen a ribosomas de células de mamíferos. Interfieren con la unión de otros antibióticos como cloranfenicol y clindamicina. Al igual que otros antibióticos que inhiben la síntesis proteica son generalmente bacteriostáticos. Sin embargo pueden ser bactericidas dependiendo del microorganismo, de las concentraciones del antibiótico y del tiempo de exposición. Se concentran dentro de macrófagos y polimorfonucleares, lo que resulta favorable para el tratamiento de infecciones producidas por patógenos intracelulares. Todos los fármacos de esta familia producen un efecto post-antibiótico prolongado. No se recomiendan para infecciones bacteriémicas por sus escasos niveles en sangre.
Mecanismo de resistencia
Diversos mecanismos de resistencia han sido descritos:
Impermeabilidad de la pared celular: se observa por ejemplo en enterobacterias y Pseudomonas spp. Azitromicina penetra mejor la membrana externa de la pared de bacterias gram negativas.
Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior, puede ser de origen plasmídico.
Inactivación de la droga., mediante enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo lactónico. Descrita en bacilos gramnegativos,
Alteración en el sitio de unión del antibiótico: El cambio de un solo aminoácido a nivel de la proteína blanco del ribosoma determina una disminución de la afinidad para eritromicina y a menudo también para otros macrólidos y lincosaminas Este tipo de resistencia se debe a una mutación y ha sido demostrado en S. pyogenes, S.aureus y Campylobacter spp. La resistencia denominada MLS se debe a alteraciones en el RNA y afecta tanto a macrólidos, lincosamidas y streptograminas. Puede ser constitutiva (toda la población la expresa) o inducible, se expresa al exponer a las bacterias a concentraciones subinhibitorias de la droga.
ERITROMICINA
Farmacocinética Se absorbe bien por vía digestiva, lo que mejora con el ayuno. Difunde fácilmente hacia la mayoría de los tejidos. La concentración en líquido ascítico y pleural es de 50% de la alcanzada en plasma. Sin embargo las concentraciones en líquido sinovial y LCR son escasas en ausencia de inflamación. Atraviesa la barrera placentaria y está presente en la leche materna donde alcanza concentraciones que son aproximadamente 50% de la plasmática. Se excreta en forma activa por la bilis donde alcanza concentraciones mayores a las plasmáticas. Aunque sufre reabsorción intestinal se elimina mayoritariamente por las heces. Entre 2 %- 5% de una dosis oral y entre 15% - 20% de una dosis i.v. se elimina en forma activa por orina, principalmente por filtración glomerular. La vida media es de 1,4 horas y los niveles en plasma se mantienen hasta 6 horas. En caso de insuficiencia renal no es necesario ajustar su posología. No se elimina significativamente por hemodiálisis ni diálisis peritoneal, por lo cual no es necesario administrar una dosis adicional.
Espectro de actividad Posee actividad elevada frente a Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae. A pesar de la aparición de resistencia de estos gérmenes en los últimos años, es un antibiótico de alternativa en pacientes alérgicos a penicilina. Su actividad frente a otros gram positivos es variable. S. aureus meticilino-resistente usualmente es resistente a eritromicina y muchas cepas de S.aureus meticilino sensible, por lo que en general no son de primera línea para tratar infecciones estafilocóccicas severas. Son resistentes un alto porcentaje de S. epidermidis, Enterococcus spp. y alrededor de 20% de Clostridium spp. y cocos anaerobios. Tienen actividad frente a algunos bacilos gram negativos: M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella pertussis, Haemophilus ducrey y Campylobacter jejuni. También es activa frente a Treponema pallidum y Gardnerella vaginalis, aunque no es apropiada para
tratar las vaginosis bacterianas porque se inactivaría en el medio ácido de la vagina. H. influenzae tienen un alto nivel de resistencia. Tiene buena actividad frente a gérmenes de crecimiento intracelular o poco sensibles a otros antibióticos: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Ureaplasma urealyticum y algunas ricketsias.
Usos clínicos y dosis recomendadas
-Infecciones respiratorias: Eritromicina es la droga de elección para tratar infecciones causadas por bacterias intracelulares como: neumonias por M. pneumoniae, Legionella pneumophila, , Chlamydia spp.; conjuntivitis por Chlamydia trachomatis, Bartonella henselae (agente de angiomatosis bacilar). Tos convulsa: Eritromicina es útil al inicio de la infeccion por Bordetella pertussis y para la profilaxis de niños expuestos no vacunados.
-Otitis media y faringitis: Es útil en infecciones estreptocócicas y causadas por Arcanobacterium haemoliticum en pacientes alérgicos a la penicilina. Puede utilizarse para tratamiento de otitis media aunque habitualmente se prefieren otros macrólidos.
- Infecciones de piel y partes blandas: causadas por S. pyogenes, cepas de S. aureus sensibles y C. tetani en pacientes alérgicos a penicilina
- Infecciones gastrointestinales: Se usa en el tratamiento de la gastroenteritis por C. jejuni, aunque no parece alterar el curso clínico de la enfermedad si el tratamiento se inicia 4 días después del inicio de los síntomas.
- Infecciones genitales: Por ejemplo infección por N. gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum o Chlamydia trachomatis. En todos los casos azitromicina presenta actividad comparable o mejor. Es una alternativa de tratamiento en las embarazadas con enfermedad inflamatoria pélvica. Esta droga atraviesa la placenta y puede encontrarse en la leche materna, aunque no se han descrito efectos teratogénicos No se aconseja para el tratamiento de la sífilis, especialmente en embarazadas porque se han observado fracasos terapéuticos.
La dosis oral recomendada es de 250mg a 1 g c/6 horas. La dosis i.v. es de 500 mg a 1 g. c/6 horas, pero su uso por esta vía está limitado por la frecuencia con que causa flebitis.
Efectos adversos La eritromicina, al igual que los otros macrólidos, es relativamente atóxica. Algunos efectos adversos se relacionan con determinada presentación de la droga por ejemplo estearato o etilsuccinato. Las reacciones adversas más frecuentes de la eritromicina son los trastornos digestivos. Cuando se emplea por v.o. a altas dosis o por infusión i.v. rápida puede producir náuseas, vómitos, anorexia, meteorismo, dolor epigástrico y diarreas. En personas jóvenes cuando se les administra una dosis elevada de eritromicina i.v., el dolor epigástrico puede ser muy intenso y simular una pancreatitis aguda. Con el tratamiento i.v. también se ha descrito sordera, que es más frecuente en ancianos o pacientes con insuficiencia renal y reversible al suspender la medicación. Con la administración i.v. se ha reportado taquicardia ventricular y alargamiento del intervalo QT. Su administración i.v., incluso diluida, puede causar tromboflebitis. El efecto secundario más notable por su gravedad es la hepatitis colestática. La enfermedad comienza 10 a 20 días después de iniciado el tratamiento y se caracteriza por: náuseas, vómitos, calambres abdominales, ictericia, fiebre, leucocitosis y aumento del nivel de las transaminasas. Revierte con la suspensión del tratamiento aunque se han descrito casos fatales.
Interacciones medicamentosas La eritromicina inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, al interactuar en el citocromo P450 donde son metabolizadas estas drogas. De esta manera la eritromicina puede aumentar los niveles sanguíneos de teofilina, warfarina, astemizol, terfenadina, bromocriptina, carbamazepina y ciclosporina. Antagoniza los efectos del cloranfenicol y la clindamicina.
CLARITROMICINA
Farmacocinética La claritromicina es más estable en medio ácido que eritromicina, siendo el macrólido de mejor absorción digestiva, lo que aumenta la biodisponibilidad oral, que es de 50%. Cuando se administra con alimentos su absorción aumenta un 25%. Se distribuye bien en tejidos y fluidos corporales. Alcanza concentraciones tisulares 2 a 20 veces mayores que las séricas. Penetra y se concentra en los macrófagos alveolares y polimorfonucleares. Altas concentraciones de claritromicina y azitromicina persisten en el tejido pulmonar por más de 24 horas luego de la última dosis. Se metaboliza en el hígado por el sistema del citocromo P450 dando lugar a un metabolito activo: 14 hidroxiclaritromicina.. Treinta a 40% de la dosis oral se excreta por la orina en situación incambiada o como metabolito activo. El resto se elimina por la bilis. Su vida media es de 4 a 5 horas. En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (clearance de creatinina < 30 ml/min.) la dosis debería disminuirse. No es necesario cambiar la dosis en casos de insuficiencia hepática moderada si la función renal es normal. En casos de disfunción hepática severa no se debe usar, por la inadecuada producción del metabolito activo por parte del hígado.
Espectro de actividad Es 2 a 4 veces más activa que la eritromicina frente a especies de Staphylococcus meticilino sensible y Streptococcus spp. S. pneumoniae con sensibilidad disminuida o resistente a penicilina puede ser resistente a claritromicina y otros macrólidos. Claritromicina es inactiva frente a S. aureus meticilino-resistente. Streptococcus spp. y Staphylococcus spp. resistentes a eritromicina, también lo son a claritromicina y azitromicina. La mayor parte de bacterias gram negativas (enterobacterias y Pseudomonas) son resistentes a claritromicina. Es más activa que eritromicina frente a H. influenzae aunque están en aumento las cepas resistentes. También es activa frente a M. catarrhalis. Su mayor actividad la muestra contra Legionella pneumophila, Mycoplama pneumoniae y Chlamydia pneumoniae. Es más activo que otros macrólidos frente a micobacterias distintas de M. tuberculosis Tiene gran actividad frente a Helicobacter pylori , aunque debe usarse con otros fármacos porque la erradicación es incompleta.
También posee actividad frente a Toxoplasma gondii (en combinación con pirimetamina) y Borrelia burgdorferi. In vitro claritromicina es activa frente a agentes que causan enfermedades de transmisión sexual: C. trachomatis, N. gonorrhoeae y Ureaplasma urealyticum. Claritromicina tiene actividad in vitro frente a M. leprae, con efecto bactericida en modelos animales.
Uso clínico y dosis recomendadas
- Es útil para tratar infecciones respiratorias: faringitis, otitis media, sinusitis, exacerbación de bronquitis crónica, bronquitis aguda si la sospecha etiológica es Mycoplasma o una bacteria sensible; neumonía aguda comunitaria leve o cuando se piensa que el agente causal es un germen atípico. En neumonías graves se usa asociada a otros antibióticos.
- Puede emplearse en infecciones cutáneas leves o moderadas por S. pyogenes o S. aureus, en pacientes alérgicos a otras drogas o en los que se ha documentados la sensibilidad.
- En úlcera péptica relacionada a H. pylori, se recomienda claritromicina asociada a omeprazol (o bismuto) más amoxicilina (o tetraciclina + metronidazol), por 14 días.
- Infecciones por Mycobacterias: Claritromicina representa un importante avance en el tratamiento de estas infecciones. Para el tratamiento de la micobacteriosis por M. avium-intracellulare, la claritromicina mostró ser eficaz cuando se asoció a una o más de las siguientes drogas: etambutol,
clofacimina, ciprofloxacina, amikacina, rifabutina. También ha sido eficaz para tratar otras micobacteriosis. También es empleada en infecciones causadas por M. chelonae, M. marinum, M. leprae y M. tuberculosis multirresistente.
- Profilaxias de infeccion por complejo Mycobacterium avium en pacientes con SIDA
- Asociada a pirimetamina es un plan de alternativa para el tratamiento de la toxoplasmosis.
- También se la utiliza para tratar de angiomatosis bacilar, enfermedad de Lyme, y cryptosporidiosis.
Se administra a la dosis de 250 a 500 mg 2 veces al día, por 7 a 21 días.
Efectos adversos La claritromicina causa ocasionalmente náuseas, diarreas, dolor abdominal y cefalea, aunque es mejor tolerada que la eritromicina. Los infectados por VIH pueden presentar signos de mayor toxicidad, en particular dolor abdominal, vómitos, erupción, aumento del nivel de transaminasas y leucopenia.
A diferencia de eritromicina y azitromicina no debe indicarse a pacientes embarazadas
Interacciones Puede interferir en la absorción de zidovudina. Al inhibir el sistema del citocromo P450, puede aumentar los niveles de teofilina, carbamazepina y de otros fármacos que interactúan con eritromicina. AZITROMICINA
Farmacocinética Es más estable que eritromicina en el medio ácido gástrico. Cuando se administra con alimentos disminuye su biodisponibilidad. Por eso se aconseja tomarla 1 hora antes o 2 horas después de los alimentos. Al igual que claritromicina es lipofílica y tiene excelente distribución. La azitromicina tiene una penetración tisular lenta, con una vida media larga (más de 60 horas). Alcanza concentraciones tisulares altas y eficaces incluso cuando el nivel sérico es menor a la CIM de microorganismos susceptibles. También se concentra en macrófagos y polimorfonucleares. Como su actividad persiste puede administrarse en ciclos terapéuticos breves de 3 a 5 días. El fármaco se elimina principalmente por el intestino en forma incambiada. La eliminación urinaria de la droga incambiada es menor. Azitromicina difiere de la claritromicina en que no interactúa con el sistema del citocromo P450. No es necesario hacer adaptaciones de las dosis en caso de disfunción renal o hepática.
Espectro de actividad Es el macrólido más activo frente a H. influenzae. Es más activo que la eritromicina frente a especies de Mycoplasma, Chlamydia, Moraxella, Legionella, Neisseria y Bordetella. Es menos activo que eritromicina frente a gérmenes gram positivos como especies de Streptococcus y Staphylococcus. S. aureus meticilino-resistente y S. epidermidis tienden a ser resistentes a azitromicina. Aunque S. pneumoniae suele ser sensible a los macrólidos, las cepas de sensibilidad disminuida o resistentes a penicilina es probable que sean resistentes a los macrólidos. La sensibilidad de S. viridans es variable. Enterococcus spp. es resistente a los macrólidos. También es eficaz contra M. catarrhalis y algunos patógenos entéricos: E. coli, Salmonella spp., Yersinia enterocolitica y Shigella spp.; a diferencia de eritomicina y claritromicina que no son activas frente a estos últimos. Es más activo que eritromicina y claritromicina frente a Campylobacter jejuni, y menos que claritromicina frente a H. pylori. In vitro tiene actividad contra M. hominis, Cryptosporidium y Pneumocystis carinii.
Uso clínico y dosis recomendadas El uso de azitromicina está indicado en:
- Infecciones respiratorias: sinusitis, otitis, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, bronquitis agudas, neumonías agudas comunitarias leves o moderadas. Es una alternativa para alérgicos a la penicilina que padecen infecciones causadas por S. pyogenes o S. agalactiae. Es especialmente eficaz para tratar neumonías por: Mycoplasma, C. pneumoniae, C. psitacci y Legionella.
- Es útil para tratar enfermedades de transmisión sexual: causadas por Chlamydia trachomatis, H. ducrey y U. urealitycum. Es uno de los antibióticos recomendados para tratar infecciones gonocócicas no complicadas (cervicitis, uretritis, rectitis y faringitis). Otros lo excluyen de las guías terapéuticas por la mala tolerancia y mayor costo .
- Es eficaz para tratar infecciones gastrointestinales por Campylobacter spp.
- La azitromicina puede usarse para tratar infecciones de piel y partes blandas.
- Es un fármaco prometedor en infecciones menos frecuentes como angiomatosis bacilar, toxoplasmosis (en combinación con pirimetamina), Cryptosporidium spp.y M. avium.
La dosis recomendada es de 500 mg el primer día seguido de 250 mg por 4 días más. También pueden administrarse 500 mg/d por 3 días. La uretritis no gonocócica puede tratarse con 1 g. en dosis única.
Efectos adversos La azitromicina puede causar intolerancia gastrointestinal similar a la claritromicina. Ocasionalmente produce cefalea y mareos. También se han observado erupciones, ictericia colestática y anomalías en las pruebas de función hepática.
Interacciones Estudios clínicos en humanos no han mostrado interacción con las drogas que interactúan con los macrólidos mencionados anteriormente.
ROXITROMICINA
Es estable en medio ácido y se absorbe bien por vía digestiva. Tiene una biodisponibilidad de 70% y una vida media de 12 horas, lo que permite administrarla 1 o 2 veces diarias. Es menos activa in vitro que la eritromicina frente a la mayoría de los microorganismos, con excepción de Legionella, ante la que presenta el doble de actividad. Es una alternativa para tratar empíricamente las neumonías adquiridas en la comunidad, ocasionadas por patógenos típicos y atípicos. La dosis habitual es de 150 mg administrados 2 veces en el día o 300 mg/día.
ESPIRAMICINA
Se absorbe bien y la presencia de alimentos no modifica su biodisponibilidad. Tiene una vida media de 5,5 horas. Posee mayor actividad que otros macrólidos frente a T. gondii. Se usa para la profilaxis de la transmisión vertical de la toxoplasmosis cuando la madre adquiere la infección aguda en el curso del embarazo. No cura al feto infectado pero reduce el riesgo de transmisión a 50%. Es un antibiótico de alternativa de otros macrólidos en infecciones comunitarias del tracto respiratorias inferior. La dosis es de 3 MUI (1 g.) por v.o., en 3 dosis/día.
Macrólidos disponibles en nuestro medio Eritromicina: estearato de eritromicina en tabletas de 250 mg, etilsuccinato de eritromicina en comprimidos de 500 mg y granulado. Claritromicina: comprimidos de 250 y 500 mg, ampollas de 500 mg y granulado. Azitromicina: suspensión y comprimidos de 250 y 500 mg. Espiramicina: comprimidos de 3 millones de UI Roxitromicina: comprimidos de 100, 150 y 300 mg.