Inhibidores de la anhidrasa carbonica
Acetazolamida
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
Mecanismo de acción: la acetazolamida es un potente inhibidor de la anhidrasa carbónica, efectivo en el control de la secreción de fluídos (por ejemplo, en algunos tipos de glaucoma), en el tratamiento de algunos desórdenes convulsivos (p.ej. epilepsia) y en la provocación de diuresis en casos de retención anormal de fluídos (por ejemplo en el edema cardíaco). La acetazolamida es una sulfonamida no bacteriostática que posee una estructura química y unas propiedades farmacológicas muy diferentes de las sulfonamidas antibacterianas.
La acetazolamida es un inhibidor enzimático que actúa sobre la anhidrasa carbónica, la enzima que cataliza la reacción reversible de hidratación en ácido carbónico. En el ojo, esta acción inhibitoria de la azetazolamida dismnuye la secreción de humor acuoso y ocasiona una reducción de la presión intraocular, una propiedad interesante en casos de glaucoma y de otras condiciones del ojo.
Existe evidencia de que la acetazolamida puede tener utilidad como adyuvante en algunas disfunciones del sistema nervioso central (como por ejemplo la epilepsia). La inhibición de la anhidrasa carbónica en esta condición parece retardar una descarga paroxísmica anormal de algunas neuronas del sistema nervioso central.
Los efectos diuréticos de la acetazolamida se deben a su acción sobre la reacción de deshidatación del ácido carbónico en el riñón, lo que reuslta en un pérdida del anión bicarbonato que arrastra consigo, agua, sodio y potasio. De esta forma, se produce una alcalinizaciòn de la orina y un aumento d ela diuresis. Como resultado de la alcalinización de la orina, se produce un incremento de la reabsorción del inón amonio NH4+ en los túbulos renales
Estudios clínicos controlados por placebo han mostrado que la administración profiláctica de acetazolamida en dosis de 250 mg cada 8-12 horas reducen los sintomas del mal de la altitud que se manifiesta por jaquecas, naúseas, jadeos, mareos y fatiga. La función pulmonar (volumen minuto, capacidad vital forzada, etc.) mejora en los sujetos tratados con acetazolamida. Los sujetos tratados con el fármaco también duermen mejor que los tratados con placebo.
Toxicidad: No se han realizado estudios crónicos en animales para evaluar el potencial carcinogenénico, mutagénico o sus efectos sobre la fertilidad. En los estudios de mutagénesis en sistemas bacterianos sin y con activación metabólica, la acetazolamida no es mutagénica
El fármaco no tiene efectos sobre la fertilidad cuando se administra con la dieta a ratas machos y hembras en dosis 4 veces mayores que las recomendadas en el hombre
INDICACIONES
Diurético: para reducción de edemas asociados a insuficiencia cardiaca congestiva, edemas de origen medicamentoso y cuadros de retención hidrosalina. Glaucoma crónico simple. Glaucoma secundario. Tratamiento preoperatorio de glaucoma agudo de ángulo estrecho para reducir la presión intraocular. Epilepsia tipo pequeño mal.
La acetazolamida también está indicada para le prevención o el alivio de los sintomas asociados con la altitud (mal de las montañas)
Glaucoma: La acetazolamida debe ser empleada como adyuvante del tratamiento normal. Las dosis empleadas en el tratamiento del glaucoma simple oscilan entre 250 mg a 1 g de acetazolamida en 24 horas, usualmente divididas en dosis de 250 mg. Dosis superiores a 1 g no mejoran el efecto farmacológico. En todos los casos, las dosis deben ser ajustadas individualmente según los síntomas y la presión intraocular.
En el caso de glaucoma secundario y en el tratamiento preoperatico de algunos casos de glaucoma congestivo, las dosis preferidas son de 250 mg cada 4 horas, aunque algunos casos responden a 250 mg dos veces al día. En algunos casos agudos, parece más conveniente iniciar el tratamiento con una dosis de 500 mg seguidos de 125 mg o 250 mg cada 4 horas.
Puede utilizarse un tratamiento intravenoso para el alivio rápido de la presión ocular en casos agudos. Se ha observado un efecto complementario cuando la acetazolamida se utiliza en conjunción con mióticos o midriáticos
Epilepsia: No se conoce con exactitud si los efectos beneficiosos de la acetazolamida observados en el sistema nervioso central son debidos directamente a una inhibición de la anhidrasa carbónica del sistema nervioso central o si se debe al ligero grado de acidosis que produce su administración. Los mejores resultados se han observado en el "petit mal" de los niños. Sin embargo, también se han comprobado efctos beneficiosos, tanto en niños como en adultos en casos de otro tipo de convulsiones, como son el gran mal, convulsiones de tipo mexto, espasmos miocolónicos, etc. La dosis total diaria sugerida es de 8 a 30 mg/kg en dosis divididas.
Aunque algunos pacientes responden a dosis más pequeñas, el rango óptimo parece estar entre los 375 y 1000 mg/día. La mayoría de los investigadores piensan que dosis mayores de 1 g no producen beneficios adicionales en relación con la dosis de 1 g. Cuando la acetazolamida se utiliza conjuntamente con otro fármaco, las dosis iniciales deben ser de 250 mg una vez al día, dosis que pueden aumentarse hasta las señaladas antes en funciòn de la respuesta
Insuficiencia cardíaca congestiva: Para la diuresis en el fallo cardíaco, la dosis inicial es usualmente de 250 a 375 mg una vez al día, dosis que se administra por la mañana. Si después de una respuesta inicial, el paciente deja de perder fluídos, la dosis no se debe aumentar, sinomque se debe dejar que el riñón se estabiliza, saltándose la medicación durante un día. Los mejores resultados con la acetazolamida como diurético se obtienen con administraciones del fármaco en días alternos. Los fracasos terapeúticos se deben casi siempre a sobredosis o a administraciones demasiado frecuentes
Edema inducido por fármacos: Las dosis recomendadas son de 250 a 375 mg de acetazolamida una vez al día durante uno o dos días, alternado el tratamiento con un día de descanso.
Mal de las montañas: en casos agudos, la dosis es de 500 a 1000 mg al día, en dosis divididas. En casos de ascensos muy rápidos, como pueden ser operaciones de rescate o maniobras militares, se recomienda la dosis más alta. Es preferible iniciar el tratamiento 24 a 48 horas antes de la ascensiòn y continuarlo durante 48 horas hasta controlar los síntomas
Las dosis recomendadas para el tratamiento del glaucoma y de la epilepsia difieren notablemente de las necesarias para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca ya que las dos primeras condiciones no se dependientes de la inhibición de la anhidrasa carbónica en el riñón que requiere una intermitencia para que el riñón se pueda recuperar de los efectos inhibitorios del fármaco.
CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
Hipersensibilidad a la acetazolamida, insuficiencia hepática y renal grave, hipercloremia e hipocaliemia, embarazo (primer trimestre). Estados avanzados de hiponatremia. Fallo de las glándulas suprarrenales y acidos hiperclorémica.
No se recomienda en tratamiento a largo plazo del glaucoma crónico de ángulo estrecho, toda vez que el descenso de presión intraocular podría enmascarar un posible empeoramiento del glaucoma por estrechamiento del ángulo. El tratamiento a largo plazo puede originar un cuadro de acidosis: se empleará por ello con precaución en pacientes con obstrucción pulmonar o enfisema. La acidosis puede ser corregida, si es preciso, mediante administración de bicarbonato. Si se emplea como diurético, se mantendrán las precauciones usuales para evitar la hipocaliemia, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis u otros cuadros de disfunción hepática. La acetazolamida, en tratamientos largos, podría originar los efectos secundarios característicos de las sulfamidas. Por ello, deberían realizarse en dichos casos exámenes hematológicos periódicos. Si durante el tratamiento ocurriese un descenso brusco de elementos formes en sangre, erupciones cutáneas sin causa conocida o pérdida transitoria de la audición, se suspenderá el medicamento y se instaurará terapia alternativa.
Los aumentos en la dosis no aumentan la diuresis y pueden incrementar la incidencia de parestesias o mareos. Incluso, puede producirse un descenso de la diuresis. Sin embargo, en algunas circunstancias pueden administrarse grandes dosis en conjunción con otros diuréticos para asegurar una diuresis en casos refractarios
Pueden producirse los efectos adversos comunes a las sulfonamidas como son reacciones anafilácticas, fiebre, rash (incluyendo eritema multiforme, reacción de Stevens-Johnson, y necrolisis epidérmica tóxica), cristaluria, cálculo renal, depresión de la médula ósea, púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica, leucopenia, pancitopenia y agranulocitosis. En el caso de descubrirse alguno de estos efectos el tratamiento debe ser discontinuado instaurándose una terapia apropiada.
Deben observarse precauciones en pacientes en enfisema u obstrucción pulmonar en los que puede estar alterada la ventilación alveolar, dado que la acetazolamida puede agravar o precipitar una acidosis.
Deben tomarse precauciones especiales en los pacientes tratados concomitantemente con aspirina y acetazolamida ya que se han observado casos de anorexia, taquiapnea, letargo, coma y muerte.
Embarazo: La acetazolamida administrada por vía oral ha mostrado ser teratogénica en el ratón, el hamster y el conejo. Por lo tanto, el fármaco sólo se debe administrar durante el embarazo en caso de que los beneficios esperados superen claramente el riesgo potencial. No existen estudios adecuados y bien controlados de los efectos de la acetazolamida durante el embarazo
Lactancia: debido a los efectos adversos potenciales debidos a la acetazolida, debe considerarse bien la interrupciòn de la lactancia, bien la discontinuación del tratamiiento
USO PEDIATRICO
No han sido estableciadas la seguridad y efectividad de la acetazolamida en niños.
INTERACCIONES
La acetazolamida puede disminuir la eliminación de la dextroamfetamina, mecamilamina, efedrina, mexiletina, o quinidina debido a que los inhibidores de la anhidrasa carbónica aumentan la alcalinidad de la orina, aumentando la cantidad de fármaco no ionizado que se reabsorbe por los túbulos renales. Los efectos de estos fármacos pueden ser, por tanto aumentados o prolongados.
El aumento de la alcalinidad de orina puede inhibir la conversion de la metenamina a formaldehido que es la forma bacteriostica activa. No se recomienda, por tanto el uso concomitante de la metanima y la acetazolamida
Por la misma razón la acetazolamida aumenta la excreción de los fármacos débilmente ácidos como los barbitúricos y los salicilatos. La acetazolamida puede potenciar la toxicidad de los salicilatos originando acidosis metabólica y aumentando la penetración tisular de los salicilatos. Además, estos últimos reducen la eliminación de la acetazolamida lo que se traduce en un aumento de la toxidad de esta sobre el SNC
La acetazolamida puede inducir osteomalacia en pacientes tratados concomitantemente con carbamazepina, primidona o fenitoína.
La acetazolamida puede aumentar los efectos de otros diuréticos como las tiazidas si se administra concomitantemente. Los efectos hipokalemicos e hiperuricémicos pueden quedar potenciados
La acetazolamida puede potenciar la hipokalemia causada por corticoides, la amfotericina B o la corticotropina o ACTH. Además, los pacientes tratados con digoxina y acetazolamida tienen un riesgo de toxicidad digálica si se produce hipokalemia durante el tratamiento.
Una gran proporción de la ciprofloxacina se excreta por vía urinaria sin metabolizar. Si se utiliza acetazolamida concomitantemente, puede disminuir la solubilidad de la ciprofloxacina debido a la alcalinización de la orina pudiéndose producir cálculos renales y nefrotoxicidad.
El topiramato es un inhibidor débil de la anhidrasa carbónica. El uso de topiramato y acetazolamida simultáneamente puede crear un medio fisiologico que aumente el riesgo de formación de cálculos renales asociados al empleo del topiramato. Por lo tanto debe evitarse el uso conjunto de ambos inhibidores.
La escina, una saponina activa farmacológicamente de la castaña de las indias tiene un cierto efecto diurético, aunque no se conoce el mecanismo exacto del mismo. Este efecto es dosis dependiente y puede ser aditivo al de los diuréticos tradicionales
REACCIONES ADVERSAS
Son poco frecuentes en terapia a corto plazo. Consisten en parestesias, sensación de hormigueo en extremidades, tinnitus y trastornos de la audición, anorexia, alteraciones del gusto y trastornos gastrointestinales como nausea, vómitos y diarrea y, ocasionalmente, somnolencia o confusión transitoria, que revierte siempre al cesar el tratamiento.
Puede producirse una acidosis metabólica y una alteración del balance electrolítico. Se han descrito también: miopía transitoria, melena, hematuria, glucosuria, insuficiencia hepática, parálisis fláccida o convulsiones, como efectos relacionados con el fármaco y, en raros casos, efectos secundarios típicos de sulfamidas como fiebre, discrasias sanguíneas, erupciones cutáneas, cristaluria o lesiones renales.
Advertencias relacionadas con las posibles reacciones comunes a las sulfonamidas: casos fatales han ocurrido aunque muy raramente debidos a reacciones severas a sulfonamidas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplástica y otras discrasias sanguíneas. No hay datos sobre intoxicación en el hombre por sobredosis y los datos en animales sugieren que la acetazolamida es muy poco tóxica. Son de esperar una alteración del balance electrolítico, desarrollo de acidosis y efectos sobre el sistema nervioso central.
No existen antidotos específicos. Se deben monitorizar los electrolitos (en particular el potasio) y los niveles del pH sanguíneo. La acidosis puede ser corregida mediante la administración de bicarbonato.
A pesar se amplia distribución en los eritrocitos, la acetazolamida es dializable, propiedad que puede ser útil en casos de sobredosis en particular y adicionalmente hay una insuficiencia renal
INTOXICACION Y SU TRATAMIENTO
En caso de ingestión masiva accidental, instaurar tratamiento sintomático, cuidando especialmente de mantener el equilibrio hidrosalino y un aporte suficiente de líquidos.